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近日，浙江大學丁寒鋒課題組報道了四環(huán)二萜(+)-Vulgarisins A?E的首次不對稱全合成。他們運用分子內(nèi)不對稱環(huán)丙烷化、Pd(II)介導的1,4-加成反應、Wolff重排和分子內(nèi)pinacol偶聯(lián)環(huán)化反應為關鍵步驟，實現(xiàn)了二萜Vulgarisins A?E的簡潔全合成。

夏枯草為唇形科植物夏枯草的干燥果穗，在我國分布于浙江、安徽、河南、湖南等地。夏枯草是涼茶飲料的主要原料之一，作為常用中藥，除了能提供臨床用藥外，還是多種中成藥及保健產(chǎn)品的主要原料，在抗腫瘤、抗炎免疫、抗氧化、降血糖、降血脂、降血壓等方面發(fā)揮重要的作用。自從貴州大學的潘衛(wèi)東課題組于2014年從夏枯草中首次獲得Vulgarisin A以來，至今多個家族成員被分離鑒定。初步研究表明，該類天然產(chǎn)物具有潛在的生物活性：如Vulgarisins A?C對人肺癌細胞A549具有一定的抑制活性。從結構上看，Vulgarisin家族分子具有特征的5/6/4/5四環(huán)骨架以及10個連續(xù)的手性中心（其中包含2個全碳季碳和1個氧雜季碳中心），此外還含有一個全取代的六元環(huán)結構。

作者對于Vulgarisins A?E（1–5）的逆合成分析如Scheme 1所示：他們設想該類分子可由共同中間體6通過酯化反應實現(xiàn)發(fā)散性合成。6結構中含有反式鄰二醇的B環(huán)可通過二醛7經(jīng)分子內(nèi)pinacol環(huán)化反應構建，后者結構中的雙環(huán)[3.2.0]庚烷則可由Wolff縮環(huán)得到。具有雙環(huán)[3.3.0]辛烷骨架的中間體8預計可通過烯醇三氟甲磺酸酯10與烯酮9的還原Heck反應實現(xiàn)對接。最后，10可由商業(yè)易得的原料--磷酸酯11通過催化的分子內(nèi)不對稱環(huán)丙烷化反應（CAIMCP）制備。

首先是片段9和10的制備以及它們的對接研究（Scheme 2）：作者從手性純的5/5雙環(huán)原料(+)-12（>99% ee）出發(fā)，經(jīng)Swern氧化得到13。為避免過度亞甲基化，作者通過控制Wittig試劑的當量和溫度，得到單烯烴化產(chǎn)物。接著，利用Nicolaou脫氫反應構建烯酮9。另一方面，磷酸酯11通過Regitz重氮轉移獲得α-重氮-β-酮酯9，后者在Nakada課題組的CAIMCP條件下僅能以65% ee得到16。作者通過對銅鹽、配體、溶劑和溫度進行詳細考察，最終在10克級規(guī)模以75%收率，93% ee實現(xiàn)了對該CAIMCP反應的優(yōu)化。所得產(chǎn)物在SmI₂作用下發(fā)生環(huán)丙烷的還原斷裂，所形成的烯醇鹽隨后可與乙醛酸酯17發(fā)生一鍋的Horner–Wadsworth–Emmons烯烴化反應得到18。該異構體混合物（1:4 E/Z）用鹽酸處理過程可發(fā)生Z→E異構，完全轉化為熱力學更穩(wěn)定的(E)-18。(E)-18經(jīng)烯醇三氟甲磺酸酯化，還原甲酯以及TBS保護以“一鍋法”實現(xiàn)烯醇三氟甲磺酸酯10的制備。接著，按照原先計劃，作者首先設想通過10對9發(fā)生還原Heck反應，或將10制備成Cu(I)試劑對9進行1,4-加成實現(xiàn)兩個片段的拼接，但均以失敗告終。最終通過將10原位制備成硼試劑后再對9進行1,4-加成，可以55%的收率成功實現(xiàn)中間體8的克級合成。

在實現(xiàn)片段9和10的拼接后，作者將注意力轉向Vulgarisin家族成員1–5的全合成（Scheme 3）。8經(jīng)Regitz重氮轉移獲得重氮酮19，后者在500W高壓汞燈（365nm波長）照射下順利發(fā)生Wolff重排反應，完成[3.3.0]辛烷向雙環(huán)[3.2.0]庚烷的轉化，得到20（1.5:1 dr at C7）。20首先發(fā)生區(qū)域、立體選擇性氫化，再經(jīng)酯基α-甲基化并脫除TBS保護基，以兩步、75%收率得到一對異構體22（1.8:1 dr at C7）。值得一提的是，TBS保護基對烷基化的立體選擇性有著至關重要的作用，當使用TES，Bn，MOM和Ac等保護基時，立體化學錯誤的異構體副產(chǎn)物比例會大大提升。烯丙醇22與n-Bu3SnCH2I在堿性條件下發(fā)生親核取代后經(jīng)DIBAL-H還原得到錫烷23。對后者進行[2.3]-Wittig重排反應可成功構建C10位季碳中心，所得二醇10再經(jīng)Swern氧化得到關環(huán)前體7。其他氧化劑如Dess?Martin氧化、TPAP/NMO、PCC和SO₃·pyridine只能獲得內(nèi)酯25或者回收原料。

接下來是對pinacol偶聯(lián)的研究（Table 1）：二醛7在TiCl₄/Zn的條件下主要得到反式二醇27，在VCl₃(THF)₃/Zn和n-Bu₃SnH/AIBN等條件下幾乎沒有反應。當使用SmI₂時，目標產(chǎn)物26的收率有所提升。作者發(fā)現(xiàn)，隨著反應溫度升高，26的收率呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢，而27的收率則是逐步上升。當反應溫度為?20 ℃時，26的收率最高。受到Greeves等課題組前期工作的啟發(fā)，作者嘗試向反應體系中加入添加劑來進一步提升pinacol反應的選擇性。最終發(fā)現(xiàn)，當tetraglyme（四乙二醇二甲醚）作為添加劑時效果最好。為初步解釋溫度和添加劑對反應選擇性的影響，作者對反式二醇26和27進行衍生化得到26′和27′，并獲得單晶結構?；谶@些結構，作者推測反應可能經(jīng)歷三種過渡態(tài)TS-A，TS-B和TS-C：在反應溫度低于–40 ℃時，7經(jīng)歷六元環(huán)椅式過渡態(tài)TS-C實現(xiàn)關環(huán)；而當溫度足夠高時，由于可以克服C14位異丙基和Sm中心之間的斥力，7以六元環(huán)椅式過渡態(tài)TS-B完成關環(huán)。因此，當向反應體系加入tetraglyme，通過與Sm配位后增大其與TS-B中C14位異丙基以及TS-C中C8位乙烯基的斥力，便可迫使環(huán)化反應主要經(jīng)歷六元環(huán)扭船式過渡態(tài)TS-A得到目標產(chǎn)物。

在構建出5/6/4/5四環(huán)母核之后，作者著手于(+)-Vulgarisins A–E的發(fā)散性合成。26在Mn(acac)₂/PhSiH₃/O₂條件下，對Δ^11,12-雙鍵實現(xiàn)區(qū)域選擇和立體選擇的Mukaiyama水合反應，成功構建出C11位叔醇，后者經(jīng)臭氧化斷裂末端烯烴后用NaBH₄還原得到四醇6，該化合物可以作為合成Vulgarisin家族分子的共同中間體。最后，通過對酯化反應條件的細致探究，最終成功實現(xiàn)了Vulgarisins A?E的全合成。

小結：丁寒鋒課題組以易得原料--磷酸酯11和二醇(+)-12為原料，經(jīng)16步完成了天然產(chǎn)物Vulgarisins A?E的首次不對稱全合成。關鍵步驟包括催化的分子內(nèi)不對稱環(huán)丙烷化、Pd(II)介導的1,4-加成反應、Wolff重排以及立體控制的pinacol偶聯(lián)反應。這一簡潔、高效的合成策略有望應用于其他含有類似骨架天然產(chǎn)物的全合成中。