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β-氨基膦酸及其衍生物不僅存在于自然界中，而且被廣泛應(yīng)用于生物化學(xué)、藥物化學(xué)以及配體開發(fā)等領(lǐng)域。由于其特殊的生物活性，常被用作藥物活性分子，如抗高血壓藥物、NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體拮抗劑、金屬氨基肽酶抑制劑、抗癌藥物等。β-氨基膦衍生物還可用于構(gòu)建多種手性催化劑，在不對(duì)稱催化領(lǐng)域中發(fā)揮重要作用。

在此背景下，開發(fā)高效的β-氨基膦酸及氨基膦衍生物的合成方法具有重要價(jià)值。雖然通過不對(duì)稱氫化方法制備β-氨基膦酸已得到了較好的研究（B?rner, Doherty, 丁奎嶺, Pizzano, 張緒穆, 胡向平，張萬(wàn)斌等），但是反應(yīng)底物主要集中在三取代脫氫β-氨基膦化合物（圖1a），而四取代β-烯胺膦的不對(duì)稱氫化反應(yīng)仍未見報(bào)道。此外，Nakamura課題組發(fā)展了氮雜環(huán)丙烷的不對(duì)稱開環(huán)反應(yīng)制備四取代β-氨基膦酸酯，但底物范圍有限，且只能得到反式產(chǎn)物（圖1b）。近日，天津大學(xué)馬軍安-張發(fā)光課題組報(bào)道了Rh-Josiphos體系催化的四取代β-烯胺膦衍生物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)（圖1c）。

經(jīng)過系列篩選確定反應(yīng)的最優(yōu)條件為：2 mol% [Rh(cod)₂]BF₄，2.2 mol% JosiPhos-2，4 mol% Zn(NTf₂)₂，在50 bar的氫氣壓力下，2,2,2-三氟乙醇溶液中40 oC反應(yīng)24小時(shí)。在最優(yōu)條件下，作者對(duì)β-烯胺膦底物的適用范圍進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，反應(yīng)對(duì)于苯并五元環(huán)、苯并六元環(huán)以及非并環(huán)的β-烯胺膦都能得到比較好的結(jié)果，并且對(duì)于β-烯胺膦酸酯也有很好的兼容性，以高對(duì)映選擇性得到氫化產(chǎn)物（圖2）。改變磷原子上的取代基，無(wú)論是并環(huán)底物還是非并環(huán)的底物，該反應(yīng)也可順利發(fā)生。

與天津大學(xué)黨延峰課題組合作，通過密度泛函理論計(jì)算對(duì)反應(yīng)的機(jī)理與立體選擇性起源進(jìn)一步進(jìn)行了探究（圖3），發(fā)現(xiàn)底物中的碳碳雙鍵與Rh(III)-H物種的遷移插入步驟是反應(yīng)的決速步和立體選擇性決定步。并通過扭轉(zhuǎn)/相互作用能分析（distortion/interaction analysis）與弱相互作用分析（noncovalent interactions analysis）對(duì)反應(yīng)的立體選擇性控制進(jìn)行了解析，發(fā)現(xiàn)色散相互作用與立體位阻效應(yīng)共同決定了反應(yīng)的高對(duì)映選擇性。其中，TS2a相比于TS2b空間排斥較小，π-π色散作用可進(jìn)一步起到穩(wěn)定效果，是最有利的途徑，可生成相應(yīng)的目標(biāo)構(gòu)型產(chǎn)物。TS2c和TS2d能量高的主要原因是它們的相互作用能遠(yuǎn)低于TS2a，這與TS2c和TS2d缺乏有利的底物-配體π-π色散相互作用的結(jié)果一致。

總之，天津大學(xué)馬軍安-張發(fā)光團(tuán)隊(duì)報(bào)道了首例Rh-Josiphos體系催化的四取代β-烯胺膦衍生物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)。該反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，可以高產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性制備順式四取代β-氨基膦酸及氨基膦衍生物，產(chǎn)物的合成轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)也為手性配體的合成提供了新的思路。