在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的藥物中，哌啶和吡啶是最為常見的兩種氮雜環(huán)化合物。因此，經(jīng)濟有效合成哌啶和吡啶的方法對于化學家和相關(guān)研究人員來說是至關(guān)重要的，并且具有普遍的研究興趣。二氫吡啶（DHP）在化學和生物醫(yī)學研究領(lǐng)域中是一種極具研究價值的化合物。在DHP中，1,2-和1,4-二氫吡啶是最常見的異構(gòu)體。但是，由于可用的合成方法非常有限，尤其是具有良好的對映選擇性的方法較少報道，因此開發(fā)新的1,2-二氫吡啶（1,2-DHP）合成方法的研究至關(guān)重要。 以往的研究表明，可以通過與吡啶鹽的親核加成來制備1,2-二氫吡啶，其立體化學可以通過手性助劑或手性催化劑進行控制。然而，由此方法制備多取代的吡啶由于親核試劑的區(qū)域選擇性從而受到限制，合成具有不同取代位置的1,2-二氫吡啶仍然面臨一定的挑戰(zhàn)。因此，直接從碳鏈骨架構(gòu)建6元含氮雜環(huán)的方法成為功能化DHP的最重要策略。從環(huán)化的來源區(qū)分，DHP的合成可以分為鏈縮合（6π電環(huán)化或胺-酮縮合）或片段縮合。雖然鏈縮合可以給出功能化取代的DHP，但構(gòu)建縮合鏈前體由于需要多步合成，具有一定的難度和挑戰(zhàn)性。片段縮合法的方式具有顯著優(yōu)勢，可以從更易得到的“亞基”中獲得不同的取代模式。根據(jù)反應片段組成，目前報道的方法可以分類為[4+2]、[3+3]和[2+2+2]環(huán)加成。盡管這些反應可以給出很好的結(jié)構(gòu)多樣性，但優(yōu)秀的立體選擇性仍然具有挑戰(zhàn)性。 最近，南佛羅里達大學（USF）的史曉東（Xiaodong Michael Shi）教授課題組采用了手性金催化的胺串聯(lián)加成雙炔-烯烴環(huán)化反應，高效的合成了不對稱1,2-二氫吡啶。
圖一：金催化的胺串聯(lián)加成雙炔-烯烴環(huán)化設(shè)計 這個金催化的胺化反應可以容忍多種不同的雙炔-烯基底物，能夠?qū)崿F(xiàn)高產(chǎn)率得到1,2-DHP。二炔烯基底物上的取代基對區(qū)域選擇性有很強的影響。EDG修飾的炔烴形成了6-內(nèi)環(huán)化產(chǎn)物5。而使用EWG修飾的炔烴，5-外環(huán)化產(chǎn)物6則成為主要的副產(chǎn)物?；诹己玫牡膶τ尺x擇性（d.r.> 20:1），作者將注意力放在不對稱合成上。使用 (rac)-1u（外消旋物），作者觀察到出色的對映選擇性，以>20:1的d.r.值得到了 5t。用手性烯丙胺制備手性 （S)-1u (98% e.e.)和氨基甲酸芐酯反應，然后進行氫化，可以得到手性哌啶(98% e.e.)。 圖二：金催化的胺串聯(lián)加成及其衍生化 圖三：金催化的不對稱酰胺串聯(lián)加成 金催化的不對稱酰胺串聯(lián)加成也可以實現(xiàn)，各種官能團修飾的雙炔-烯基底物適用于該轉(zhuǎn)化反應，可以得到具有優(yōu)異對映選擇性的1,2-DHP。與脂肪烴基炔烴的反應在初始加成反應中具有良好的立體選擇性。修飾的苯乙烯或者鏈接機構(gòu)底物表現(xiàn)良好，具有優(yōu)異的對映異構(gòu)選擇性。經(jīng)由X射線衍射證實，最終產(chǎn)物的絕對立體化學為R構(gòu)型。值得注意的是，采用手性雙酰胺和R-和S-手性金催化劑的應用給出了良好的對映選擇性，確認該立體選擇性與催化劑控制相關(guān)(而不是底物控制)。 綜上，史曉東課題組開發(fā)了一種金催化的雙炔-烯串聯(lián)胺化反應，作為通過一種新的[3+2+1]途徑構(gòu)建1,2-二氫吡啶的策略。通過對非對映選擇性轉(zhuǎn)化或不對稱催化實現(xiàn)了優(yōu)異立體選擇性，突顯了這種新方法在復雜分子骨架合成中的效率和潛在應用。 論文信息 Gold-Catalyzed Amine Cascade Addition to Diyne-Ene: Enantioselective Synthesis of 1,2-Dihydropyridines Jingwen Wei, Dr. Yangyang Xing, Dr. Xiaohan Ye, Bao Nguyen, Dr. Lukasz Wojtas, Prof.?Dr. Xin Hong, Prof.?Dr. Xiaodong Shi Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202305409
