手性環(huán)丙烷衍生物在合成化學和藥物發(fā)現(xiàn)中扮演了非常重要的角色。其中，過渡金屬催化的不對稱環(huán)丙烷化反應是構建這類結構的主要方法之一，在近年來取得重要進展。但是，該方法通常依賴重氮化物作為卡賓前體。重氮化合物活性較高，一般需要官能團取代基進行穩(wěn)定，例如吸電子（acceptor）或給電子取代基（donor）。目前，非穩(wěn)定的烷基重氮化物作為卡賓（carbene）前體的不對稱環(huán)丙烷化反應仍然是一個巨大挑戰(zhàn)（Figure 1a）。
偕二鹵代烷烴相對穩(wěn)定且容易獲得，因此在卡賓轉移反應中與不穩(wěn)定的重氮烷烴具有很好的互補性。相關研究已具備一定基礎，例如在Simmons-Smith反應中，二碘甲烷被廣泛地用于合成環(huán)丙烷。此外，還有一些方法使用偕二鹵代烷烴制備外消旋環(huán)丙烷，包括使用化學計量的金屬試劑、過渡金屬催化以及光氧化還原等。這些報道證明了偕二鹵代烷烴作為卡賓前體的可行性。然而，關于偕二氯代烷烴或偕二溴代烷烴與烯烴的催化不對稱環(huán)丙烷化問題仍未得到很好解決。
基于此，西湖大學王兆彬教授團隊發(fā)展了一種鉻催化偕二鹵代烷烴和端烯的不對稱環(huán)丙烷化反應，該方法提供了一種高效立體選擇性合成多取代環(huán)丙烷化合物的途徑（Figure 1b）。該方法使用無需取代基穩(wěn)定（non-stabilized）的烷基卡賓前體實現(xiàn)卡賓轉移的反應性。
Figure 1. 經(jīng)過探索，作者以手性鉻/二胺催化劑，實現(xiàn)了偕二鹵代物和端烯高收率和高立體選擇性的環(huán)丙烷化反應。在最優(yōu)條件下，作者對偕二鹵代烷烴和烯烴的適用范圍進行了考察。結果表明，在發(fā)展的環(huán)丙烷化方法中，底物偕二鹵代物和2-取代丙烯酰胺能夠較好地兼容各種官能團，并取得比較好的反應性和選擇性結果（Figure 2）。 Figure 2. 在初步的機理研究中，自由基捕獲實驗支持α-鹵代烷基自由基中間體的存在；非線性效應實驗支持多于一個手性配體參與手性控制的基元步驟（elementary step）；紫外-可見光譜實驗支持三價鉻是催化劑的靜息態(tài)（resting state）物種。于是，作者提出了如下可能的反應機理（Figure 3）：底物1a被催化劑A還原形成烷基鉻絡合物B啟動反應。在路徑a中，B被A還原生成偕二鉻絡合物C；隨后，C與底物2a絡合得到可能的鉻卡賓中間體D；接著，發(fā)生形式上的[2+2]環(huán)加成給出鉻雜環(huán)丁烷中間體E；最后，發(fā)生還原消除得到產物3a并重新生成催化劑A。在路徑b中，B和2a反應，經(jīng)由協(xié)同過渡態(tài)F立體選擇性地給出產物3a并形成催化劑A’；隨后，錳粉將A’還原成A實現(xiàn)催化循環(huán)。此外，α-氯代自由基直接加成到2a上得到新的自由基物種；接著，該物種與A作用并協(xié)同關環(huán)也是貌似合理的過程。 Figure 3. 在該工作中，王兆彬教授團隊發(fā)展了首例鉻催化偕二鹵代烷烴與端烯的非對映和對映選擇性環(huán)丙烷化反應。其中，手性鉻/二胺催化劑、2-取代的丙烯酰胺底物，自由基極性反轉（radical-polar crossover）策略是該方法成功的關鍵。該方法為構建光學純環(huán)丙烷類化合物提供了一種簡便、高效的合成方法。作者預期該方法會促進非電子穩(wěn)定卡賓在不對稱合成中的進一步發(fā)展。 論文信息 Catalytic Diastereo- and Enantioselective Cyclopropanation of gem-Dihaloalkanes and Terminal Olefins Hou-Lu Liu，Xinyu Wang，Ke Gao，Zhaobin Wang* 文章的第一作者是西湖大學的博士生劉后爐。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202305987
