順式十氫化萘是一種重要的飽和三維(3D)碳環(huán)骨架，在天然產(chǎn)物和藥物分子中廣泛存在(圖1A)。由于這些手性分子中順式十氫化萘骨架上往往具有豐富多樣的官能團(tuán)和立體中心，因此發(fā)展高效的不對(duì)稱(chēng)合成方法實(shí)現(xiàn)高度官能團(tuán)化順式十氫化萘骨架的立體選擇性構(gòu)建具有重要的意義。苯環(huán)是一種常見(jiàn)的二維(2D)六碳單元，可作為合成順式十氫化萘衍生物的理想前體。但由于苯環(huán)的芳香穩(wěn)定性和3D分子的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，將惰性苯衍生物進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)去芳構(gòu)化并轉(zhuǎn)化為多立體中心的手性3D碳環(huán)骨架分子具有較大的挑戰(zhàn)(圖1B)。
圖1 近日，復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系蔡泉課題組利用苯甲醚衍生物發(fā)生Birch還原反應(yīng)所得到的1,4-環(huán)己二烯甲醚產(chǎn)物容易異構(gòu)為1,3-環(huán)己二烯甲醚的反應(yīng)性質(zhì)，發(fā)展了三氟乙酸和三氟甲磺酸銅/手性噁唑啉配體共催化的1,4-環(huán)己二烯醚與2-吡喃酮的烯烴異構(gòu)/不對(duì)稱(chēng)反電子需求Diels-Alder級(jí)聯(lián)催化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了從簡(jiǎn)單易得的苯甲醚和2-吡喃酮衍生物到多達(dá)六個(gè)連續(xù)手性中心的順式十氫化萘結(jié)構(gòu)的高效不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化(圖1C)。 為了實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的立體選擇性控制，他們?cè)O(shè)計(jì)合成了含有大位阻3,5-二叔丁基苯基取代基的手性噁唑啉配體，實(shí)現(xiàn)了帶有全碳季碳立體中心的角取代順式十氫化萘的高對(duì)映選擇性合成(圖2A)。有趣的是，當(dāng)苯甲醚的C2位和C3位帶有取代基時(shí)，該串聯(lián)反應(yīng)能對(duì)外消旋1,3-環(huán)己二烯醚中間體進(jìn)行高效的動(dòng)力學(xué)拆分，從而實(shí)現(xiàn)多達(dá)六個(gè)連續(xù)手性中心的一步構(gòu)建(圖2B)。此外，C3位帶有?；〈谋郊酌寻l(fā)生Birch還原-烷基化反應(yīng)所得到的C3/C3-二取代底物同樣能發(fā)生高效的動(dòng)力學(xué)拆分，從而實(shí)現(xiàn)含有兩個(gè)全碳季碳手性中心的順式十氫化萘衍生物的高效不對(duì)稱(chēng)合成(圖2B)。 圖2 為了展現(xiàn)該反應(yīng)的合成應(yīng)用價(jià)值，他們將該反應(yīng)巧妙地應(yīng)用于桉烷倍半萜天然產(chǎn)物(+)-occidentalol的簡(jiǎn)潔不對(duì)稱(chēng)全合成以及七種復(fù)雜三萜天然產(chǎn)物的不對(duì)稱(chēng)形式合成中，這些分子的合成步驟和產(chǎn)率相比較與之前的合成路線均有了極大的提升(圖3)。 圖3 為了探究反應(yīng)的具體歷程以及對(duì)映選擇性來(lái)源，他們與杭州師范大學(xué)的楊麗敏教授合作，對(duì)反應(yīng)的歷程進(jìn)行了DFT理論計(jì)算。研究表明該DA反應(yīng)經(jīng)歷了分步的過(guò)程。此外，配體噁唑啉環(huán)上的芳環(huán)取代基與1,3-環(huán)己二烯甲醚間的CH---π相互作用以及配體上叔丁基取代基與1,3-環(huán)己二烯甲醚間的CH---HC相互作用是反應(yīng)對(duì)映選擇性的主要來(lái)源，從而解釋了配體上3,5-二叔丁基苯基取代基的重要作用(圖4)。 圖4 在該項(xiàng)研究中，復(fù)旦大學(xué)蔡泉課題組與杭州師范大學(xué)的楊麗敏課題組合作報(bào)道了1,4-環(huán)己二烯醚與2-吡喃酮的烯烴異構(gòu)/不對(duì)稱(chēng)反電子需求Diels–Alder級(jí)聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了在天然產(chǎn)物和藥物分子中廣泛存在的高度官能團(tuán)化、多達(dá)六個(gè)連續(xù)手性中心的順式十氫化萘衍生物的高效不對(duì)稱(chēng)合成，并以此為基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)了多種萜類(lèi)天然產(chǎn)物的不對(duì)稱(chēng)合成。該研究工作充分體現(xiàn)了2-吡喃酮的不對(duì)稱(chēng)反電子需求Diels–Alder反應(yīng)在合成中的重要價(jià)值。 論文信息 Enantioselective Synthesis of cis-Decalins by Merging the Birch Reduction and Inverse-Electron-Demand Diels–Alder Reaction Xu-Ge Si, Shi-Xiong Feng, Zhuo-Yan Wang, Xiaoyu Chen, Meng-Meng Xu, Yu-Zhen Zhang, Jun-Xiong He, Prof.?Dr. Limin Yang, Prof.?Dr. Quan Cai Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202303876
