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活性新骨架天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)與合成是天然藥物化學(xué)研究的重點(diǎn)領(lǐng)域，也是人類(lèi)新藥研發(fā)的重要源泉。紫莖澤蘭（Eupatorium adenophorum Spreng）是菊科澤蘭屬植物，其作為一種世界性的惡性雜草，是我國(guó)頭號(hào)外來(lái)入侵物種，對(duì)生態(tài)環(huán)境及農(nóng)林牧業(yè)產(chǎn)生了嚴(yán)重危害。近年來(lái)，如何充分利用紫莖澤蘭，將其變廢為寶，開(kāi)發(fā)成為新型藥物資源或新生態(tài)資源已引起廣泛關(guān)注。

近日，西南交通大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院高峰教授課題組從紫莖澤蘭植物的葉子中首次發(fā)現(xiàn)一個(gè)具有獨(dú)特籠狀三環(huán)[4.1.0^5,9]癸烷結(jié)構(gòu)的倍半萜類(lèi)新骨架化合物—(?)-adenophorone（1）（圖1），并基于仿生策略高效簡(jiǎn)潔地完成了(?)-adenophorone的首例不對(duì)稱(chēng)全合成研究。

在生源途徑推測(cè)過(guò)程中，作者分析天然產(chǎn)物(+)-euptox A（2）可能是(?)-adenophorone的重要生物合成前體，轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵則在于(+)-euptox A的C4位和C8位環(huán)合后可形成(?)-adenophorone核心骨架結(jié)構(gòu)。故受生源合成推測(cè)的啟發(fā)，在仿生逆合成思路中（圖2），作者希望通過(guò)從商業(yè)可得的(?)-carvone（6）出發(fā)，通過(guò)Reformatsky/氧化/區(qū)域和立體選擇性氫化、MBH-Tsuji-Trost環(huán)化等反應(yīng)實(shí)現(xiàn)生源前體(+)-euptox A的合成，在此基礎(chǔ)上再經(jīng)跨環(huán)Michael加成高效簡(jiǎn)潔地完成(?)-adenophorone的仿生構(gòu)建。

首先，作者利用市售的6為原料，通過(guò)Mukaiyama不對(duì)稱(chēng)氧化反應(yīng)合成具5α-OH的產(chǎn)物7；7在堿性條件與Ac₂O反應(yīng)獲得乙?；a(chǎn)物8，進(jìn)而與Ca(ClO)₂反應(yīng)，在C8位成功引入Cl，獲得產(chǎn)物4；在THF回流，Zn粉還原的條件下，通過(guò)Reformatsky反應(yīng)合成中間體9（dr 1:1）。值得一提的是，在此過(guò)程中化合物9可以由廉價(jià)易得的原料6經(jīng)4步反應(yīng)，以克級(jí)規(guī)模實(shí)現(xiàn)高效制備。隨后，非對(duì)映異構(gòu)體9未經(jīng)純化，經(jīng)氯鉻酸吡啶鎓鹽（PCC）、NaOAc氧化生成α,β-不飽和酮10?；衔?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">10中C(7)-C(10)雙鍵的區(qū)域及立體選擇性氫化可在Crabtree催化條件下實(shí)現(xiàn)，以dr值＞20:1、88%的高收率獲得化合物3，實(shí)現(xiàn)手性中心C7位的構(gòu)建。接下來(lái)，作者考慮利用MBH-Tsuji-Trost環(huán)化構(gòu)建C(5)-C(10)鍵，期望生成順式稠和的雙環(huán)結(jié)構(gòu)2。經(jīng)反應(yīng)條件篩，確定了以Pd(acac)₂為催化劑、PPh₃為配體、DBU為堿、甲苯為溶劑的最佳反應(yīng)條件，以42%收率實(shí)現(xiàn)了雙環(huán)單元的構(gòu)建。最后，經(jīng)過(guò)分子內(nèi)Michael加成反應(yīng)順利地得到了預(yù)期的籠狀三環(huán)核心骨架產(chǎn)物1（圖3）。合成化合物1的結(jié)構(gòu)及絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)X單晶衍射分析加以確定。至此，基于仿生合成策略，完成了(?)-adenophorone的首例不對(duì)稱(chēng)全合成，并驗(yàn)證了由2到1的生物合成假設(shè)。此外，(?)-adenophorone對(duì)H₂O₂處理的SH-SY5Y和PC12細(xì)胞損傷模型表現(xiàn)出優(yōu)越的神經(jīng)保護(hù)活性，可作為抗阿爾茲海默癥天然藥物，進(jìn)行進(jìn)一步的成藥性研究。

該項(xiàng)工作涵蓋天然產(chǎn)物研究的全過(guò)程，包括提取分離、結(jié)構(gòu)鑒定、生源推測(cè)、仿生全合成及生物活性研究。從大量易得的(?)-carvone出發(fā)，首次完成具神經(jīng)保護(hù)活性天然產(chǎn)物(?)-adenophorone的全合成，對(duì)于利用新骨架天然產(chǎn)物開(kāi)發(fā)活性先導(dǎo)化合物具有重要意義。