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環(huán)肽是一種由兩個(gè)或多個(gè)肽鏈環(huán)連接而成的化合物，廣泛存在于自然產(chǎn)物中，并展示出許多重要的生物活性 （圖1A）。近年來，環(huán)肽藥物作為一種新型治療手段受到越來越多的關(guān)注。與傳統(tǒng)的小分子藥物和大分子生物藥物相比，環(huán)肽藥物具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、構(gòu)象剛性、作用效果強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)。特別是在抑制蛋白質(zhì)相互作用（PPIs）方面，多環(huán)肽顯示出出色的活性。然而，由于多環(huán)肽的合成挑戰(zhàn)性，目前發(fā)現(xiàn)具有所需生物活性的多環(huán)肽仍然存在困難。因此，研究人員迫切需要開發(fā)一種能夠在生物相容條件下方便合成多環(huán)肽的方法，以便更快地構(gòu)建具有結(jié)構(gòu)新穎的多環(huán)肽庫(kù)，并推動(dòng)多環(huán)肽在藥物發(fā)現(xiàn)和生物科學(xué)研究中的應(yīng)用（圖1B）。

波士頓學(xué)院高建民課題組長(zhǎng)期致力于生物分子官能團(tuán)修飾反應(yīng)及多肽療法的研究。在過去的幾年中，該課題組相繼報(bào)道了亞氨基硼酸酯化學(xué)，快速氯肟-半胱氨酸生物共軛技術(shù)以及它們?cè)诟咄凯h(huán)肽庫(kù)構(gòu)建中的應(yīng)用 (Nat. Commun., 2015, 6，6561; J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 2098; J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 6137；J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 3, 1152–1157；J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 15885-15893；Chem. Eur. J. 2022, 28, e202200058；Chem. Eur. J. 2022, 28, e202201843)。近日，該團(tuán)隊(duì)將快速半胱氨酸生物共軛技術(shù)與鄰近驅(qū)動(dòng)策略完美結(jié)合，發(fā)展一類新型的雙環(huán)肽合成方法，為環(huán)狀噬菌體展示多肽庫(kù)的構(gòu)建及環(huán)肽藥物篩選提供了新的途徑（圖1C）。

為了在生理?xiàng)l件下實(shí)現(xiàn)天然多肽的雙環(huán)化反應(yīng)，該研究團(tuán)隊(duì)巧妙地設(shè)計(jì)了一系列新型的多功能環(huán)化試劑（圖1C）。通過控制環(huán)化試劑中各基團(tuán)的反應(yīng)速率梯度，逐步實(shí)現(xiàn)多環(huán)狀結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。首先，通過快速半胱氨酸生物共軛反應(yīng)將多肽底物和環(huán)化試劑結(jié)合，隨后由于反應(yīng)局部濃度增加，進(jìn)行鄰近效應(yīng)驅(qū)動(dòng)的分子內(nèi)酰胺鍵形成反應(yīng)，從而得到雙環(huán)肽結(jié)構(gòu)。利用該策略，該團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了多種類型的骨架/側(cè)鏈連接的蝴蝶狀雙環(huán)肽（圖2A）。該方法具有反應(yīng)動(dòng)力學(xué)快、高效率等優(yōu)點(diǎn)，并具有生物兼容的反應(yīng)條件。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)也實(shí)現(xiàn)了重組蛋白質(zhì)中目標(biāo)多肽片段的特異性雙環(huán)化反應(yīng)，充分展示了該環(huán)化方法的高度位點(diǎn)選擇性（圖2B）。此外，研究人員進(jìn)一步將該方法成功應(yīng)用于雙環(huán)狀噬菌體展示多肽庫(kù)的構(gòu)建，為雙環(huán)肽藥物的高通量篩選打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)（圖2C）。可以預(yù)見，該雙環(huán)狀多肽庫(kù)將有助于加速新型藥物分子的探索，為發(fā)掘新型生物學(xué)探針和潛在的治療藥物提供新的途徑。