手性吲哚并環(huán)屬于一類(lèi)重要的雜環(huán)骨架，廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物活性分子中。因此，催化不對(duì)稱(chēng)構(gòu)建該類(lèi)手性骨架一直是合成化學(xué)領(lǐng)域孜孜以求的目標(biāo)。吲哚甲醇如3-吲哚甲醇、2-吲哚甲醇、3-取代-2-吲哚甲醇等，已被發(fā)展作為一類(lèi)適用于有機(jī)催化不對(duì)稱(chēng)構(gòu)建手性吲哚骨架的多功能合成砌塊。然而，盡管吲哚甲醇化學(xué)發(fā)展迅速，但是其參與的催化不對(duì)稱(chēng)環(huán)加成反應(yīng)都集中于單吲哚甲醇。含有兩個(gè)羥基的吲哚二甲醇的反應(yīng)特性卻鮮為人知，其參與的催化不對(duì)稱(chēng)環(huán)加成仍然屬于一個(gè)未知的化學(xué)。
近日，江蘇師范大學(xué)/常州大學(xué)石楓教授團(tuán)隊(duì)提出了2,3-吲哚二甲醇作為四碳（4C）平臺(tái)分子的概念，設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)了首例2,3-吲哚二甲醇分別與吲哚和2-萘酚的催化不對(duì)稱(chēng)（4+2）和（4+3）環(huán)加成反應(yīng)，高收率、高對(duì)映選擇性的構(gòu)建了手性吲哚并六元環(huán)、七元環(huán)骨架，并且發(fā)現(xiàn)了一些具有顯著抗腫瘤活性的手性吲哚并環(huán)分子。該工作不僅代表了吲哚二甲醇參與的第一例催化不對(duì)稱(chēng)環(huán)加成反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了其作為4C平臺(tái)分子在不對(duì)稱(chēng)催化合成中的應(yīng)用，而且實(shí)現(xiàn)了具有挑戰(zhàn)性的手性吲哚并咔唑和手性吲哚并七元環(huán)骨架的高對(duì)映選擇性構(gòu)建，為構(gòu)建手性吲哚并環(huán)骨架提供了一種高效的策略。更重要的是，該工作對(duì)吲哚二甲醇參與反應(yīng)的機(jī)理、中間體和活化模式進(jìn)行了深入探究，為理解該類(lèi)新型吲哚甲醇的反應(yīng)特性提供了理論依據(jù)，促進(jìn)吲哚甲醇化學(xué)從單吲哚甲醇朝著吲哚二甲醇這一更高、更廣的方向深入發(fā)展。
在最優(yōu)條件下，作者對(duì)2,3-吲哚二甲醇、吲哚和2-萘酚底物的適用范圍進(jìn)行了考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)在構(gòu)建手性四氫吲哚并咔唑和吲哚并氧雜七元環(huán)骨架方面具有廣泛的適用性。需要指出的是，一些含有天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的吲哚和2-萘酚也同樣適用于該反應(yīng)，表明這類(lèi)（4+n）環(huán)加成也可以為一些天然產(chǎn)物的后修飾提供一種有用的方法。 作者通過(guò)放大量實(shí)驗(yàn)和產(chǎn)物的合成轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)具有高的應(yīng)用性。同時(shí)，對(duì)合成的一些手性四氫吲哚并咔唑化合物進(jìn)行抗腫瘤活性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)：該類(lèi)化合物對(duì)PC-3腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒活性。此外，作者還通過(guò)控制實(shí)驗(yàn)探究了2,3-吲哚二甲醇結(jié)構(gòu)中N-H的氫鍵作用和證實(shí)了催化不對(duì)稱(chēng)（4+3）環(huán)加成過(guò)程中存在一定程度的動(dòng)力學(xué)拆分，并結(jié)合理論計(jì)算和Hammett實(shí)驗(yàn)分析，詳細(xì)闡述了該類(lèi)催化不對(duì)稱(chēng)（4+n）環(huán)加成反應(yīng)的機(jī)制。 值得注意的是，作者在優(yōu)化催化不對(duì)稱(chēng)（4+2）環(huán)加成反應(yīng)條件的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)：產(chǎn)物3aa的絕對(duì)構(gòu)型在相同的手性磷酸(R)-4e的催化下可以在丙酮溶劑條件下發(fā)生反轉(zhuǎn)，表現(xiàn)出產(chǎn)物絕對(duì)構(gòu)型在反應(yīng)溶劑中的依賴(lài)性。通過(guò)對(duì)不同酮類(lèi)溶劑的探究，發(fā)現(xiàn)酮類(lèi)溶劑結(jié)構(gòu)中的α-氫在產(chǎn)物絕對(duì)構(gòu)型反轉(zhuǎn)過(guò)程中起到了重要作用，并結(jié)合理論計(jì)算解釋了這種構(gòu)型反轉(zhuǎn)現(xiàn)象。 在該工作中，石楓教授團(tuán)隊(duì)首次實(shí)現(xiàn)了2,3-吲哚二甲醇在催化不對(duì)稱(chēng)（4+2）和（4+3）環(huán)加成中的應(yīng)用，高收率、高對(duì)映選擇性的合成了一系列手性吲哚并環(huán)化合物，并發(fā)現(xiàn)了一些具有顯著抗腫瘤活性的分子。此外，通過(guò)實(shí)驗(yàn)與理論計(jì)算相結(jié)合，探究了2,3-吲哚二甲醇參與的催化不對(duì)稱(chēng)（4+2）和（4+3）環(huán)加成反應(yīng)的途徑、中間體和活化模式，為進(jìn)一步理解該類(lèi)新型吲哚甲醇的反應(yīng)特性提供了理論基礎(chǔ)。因此，該研究不僅解決了吲哚二甲醇參與的催化不對(duì)稱(chēng)環(huán)加成反應(yīng)這一未知化學(xué)中的挑戰(zhàn)性問(wèn)題，而且為高對(duì)映選擇性構(gòu)建手性吲哚并環(huán)骨架提供了高效的策略，將有力促進(jìn)吲哚甲醇化學(xué)的發(fā)展。 論文信息 Asymmetric (4+n) Cycloadditions of Indolyldimethanols for the Synthesis of Enantioenriched Indole-Fused Rings Jia-Yi Zhang, Jia-Yi Chen, Cong-Hui Gao, Lei Yu, Dr. Shao-Fei Ni, Prof.?Dr. Wei Tan, Prof.?Dr. Feng Shi Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202305450
