在多細(xì)胞生物體中，細(xì)胞參與復(fù)雜的通信網(wǎng)絡(luò)，從而維持機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡。例如，抗原呈遞細(xì)胞可以捕獲腫瘤相關(guān)抗原，并通過細(xì)胞膜受體的相互作用，激活特定的T細(xì)胞；活化后的T細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步殺傷腫瘤細(xì)胞。這些復(fù)雜、多步的細(xì)胞間相互作用過程為腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊提供了更多的機(jī)會(huì)。因此，創(chuàng)建新型的T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的作用模式，對腫瘤免疫診療領(lǐng)域的研究具有重要意義。
近年來，嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法受到了廣泛的關(guān)注。該療法通過基因工程技術(shù)在T細(xì)胞上表達(dá)跨膜蛋白CAR，使得T細(xì)胞能夠被腫瘤細(xì)胞直接激活，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的高效殺傷。然而，CAR的構(gòu)建涉及基因編輯的過程，具有操作復(fù)雜、耗時(shí)和風(fēng)險(xiǎn)較高等局限性，在一定程度上限制了其應(yīng)用范圍。
近日，湖南大學(xué)、中科院杭州醫(yī)學(xué)所譚蔚泓院士和邱麗萍教授團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了基于功能核酸邏輯回路的非基因編輯策略，成功調(diào)節(jié)了T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的直接相互作用。該DNA邏輯回路由識(shí)別-觸發(fā)和聚集-激活兩個(gè)模塊組成：識(shí)別-觸發(fā)探針（ASn-Tr）可以特異識(shí)別靶癌細(xì)胞并高效釋放觸發(fā)鏈（Tr），從而誘導(dǎo)T細(xì)胞表面免疫受體的聚集，進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞的活性，提高T細(xì)胞對靶癌細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。
圖1. 功能核酸邏輯回路調(diào)節(jié)T細(xì)胞和癌細(xì)胞之間相互作用的原理圖 首先，作者通過計(jì)算模擬及實(shí)驗(yàn)測試的方式，優(yōu)化了ASn-Tr探針的設(shè)計(jì)，并考查了聚集-激活模塊調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性的可行性，證明了免疫受體CD28的聚集可以有效增強(qiáng)T細(xì)胞的活性。 圖2. 功能核酸邏輯回路調(diào)節(jié)T細(xì)胞和癌細(xì)胞之間相互作用的性能 隨后，作者將該功能核酸邏輯回路運(yùn)用到靶癌細(xì)胞與T細(xì)胞相互作用體系中，通過監(jiān)測T細(xì)胞的活性以及靶癌細(xì)胞的活力，證明了該回路可以增強(qiáng)靶腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞的刺激，進(jìn)而提高T細(xì)胞的殺傷。 圖3. 功能核酸邏輯回路的活體抗腫瘤免疫 最后，作者在活體內(nèi)評估該功能核酸回路的抗腫瘤效應(yīng)。結(jié)果表明，相比于對照組，該邏輯回路處理組的腫瘤抑制率可達(dá)到64.2%，且腫瘤區(qū)域內(nèi)T細(xì)胞數(shù)目是對照組的22倍，表明了該回路能有效增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤性能。 總之，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該工作所構(gòu)建的功能核酸邏輯回路可實(shí)現(xiàn)靶腫瘤細(xì)胞促進(jìn)的T細(xì)胞活化，從而在體外或體內(nèi)增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)，為調(diào)節(jié)細(xì)胞間相互作用網(wǎng)絡(luò)以及開發(fā)基于細(xì)胞療法提供新范例。 論文信息 An Aptamer-Functionalized DNA Circuit to Establish an Artificial Interaction between T Cells and Cancer Cells Zhimin Wang, Yue Zhang, Limei Wu, Jianghuai Chen, Dr. Sitao Xie, Dr. Jiaxuan He, Qiang Zhang, Hong Chen, Fengming Chen, Yue Liu, Yutong Zhang, Yuting Zhuo, Nachuan Wen, Prof. Liping Qiu, Prof. Weihong Tan 文章的第一作者是湖南大學(xué)博士研究生王智敏。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202307656
