共軛二烯已經(jīng)逐漸成為一種多用途的構(gòu)建塊，用于過渡金屬催化的不對稱二官能化反應(yīng)，能夠直接合成高附加值的不飽和分子。在催化不對稱二官能化領(lǐng)域，使用了鈀、鎳、銅等多種催化劑，已經(jīng)取得了顯著的進展。這些轉(zhuǎn)化通常是通過將有機金屬或自由基物種的區(qū)域和對映選擇性加到二烯上，或通過氧化環(huán)化反應(yīng)來引發(fā)的。在前一種情況下，生成的π-丙烯基中間體會與功能化試劑對映選擇性地發(fā)生偶聯(lián)，從而形成各種C-C、C-N、C-O和N-N二官能化的分子，以及水功能化化合物。在這些中間體中，氧胺化二烯所形成的對映富集氨基醇一直備受關(guān)注，因為它們具有潛在的生物活性和配體應(yīng)用。
圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
盡管科學(xué)家們已經(jīng)建立了一些輔助基團或氧-氮鏈化策略，以解決共軛二烯的區(qū)域選擇性和對映選擇性二官能化的挑戰(zhàn)，但在共軛二烯上實現(xiàn)N-和O-雙官能化的模塊化和選擇性三組分反應(yīng)仍然相對較少見且具有挑戰(zhàn)性。最近，研究人員報道了RhIII催化的三組分方法，實現(xiàn)了共軛二烯的非對映選擇性鄰位氧胺化，另一方面，Wang則通過銅介導(dǎo)的N-中心自由基加成實現(xiàn)了1,2-氨氧化的位選擇性。然而，這些反應(yīng)都局限于非對映合成，與對共軛二烯的碳基不對稱功能化的研究相比，共軛二烯的N-和O-雙官能化反應(yīng)仍然較少被深入研究。這主要是因為氧親核試劑通常具有硬Lewis堿性質(zhì)，不容易形成O-M或O-C鍵。
因此，研究策略可以概括為采用更多的Lewis酸性二烯和金屬催化劑。與常規(guī)的1,3-二烯相比，共軛的雙氟二烯（gem-FDEs）由于其兩個氟原子的強電子吸引性質(zhì)，更容易接受各種親核試劑加到CF2碳上。在生成的gem-二氟丙烯中間體中，通常會發(fā)生連續(xù)的β-氟消除反應(yīng)。然而，與非氟化對應(yīng)物相比，對于這種中間體的對映選擇性反應(yīng)研究遠遠滯后。到目前為止，只有極少數(shù)關(guān)于氟芳基化、形式[3+2]環(huán)加成和氫硅化等不對稱例子已經(jīng)報道，但所有這些反應(yīng)都側(cè)重于1,2-區(qū)域選擇性。因此，gem-FDEs的1,4-不對稱二官能化仍然是一個待解決的問題。
鑒于gem-雙氟基團在生物活性化合物中的重要性，以及具有轉(zhuǎn)化潛力的1,4-氨基醇與可轉(zhuǎn)化的烯烴基團的結(jié)合，迫切需要開發(fā)新的策略來實現(xiàn)gem-FDEs的區(qū)域選擇性和對映選擇性氧胺化。研究人員預(yù)測，可以通過O-親核試劑對gem-FDEs進行親核加成，形成gem-二氟烯丙基銠中間體，隨后，這種偏向性的丙烯基中間體將經(jīng)歷區(qū)域選擇性和對映選擇性的遷移插入反應(yīng)，最終完成所需的反應(yīng)。
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因此，研究者們在這里首次報道了一種通過手性銠催化的三組分反應(yīng)，以合成手性的gem-雙氟1,4-氨基醇衍生物為目標。有機分子中的氟原子引入可提高其生物活性和脂溶性。與常規(guī)的1,3-二烯經(jīng)歷多種不對稱二官能化反應(yīng)不同，gem-雙氟二烯的區(qū)域選擇性和對映選擇性氧胺化反應(yīng)仍然未被深入研究。研究結(jié)果表明，這種不對稱的1,4-氧胺化方法采用手性銠催化，通過與易獲得的羧酸和二氧雜唑酮進行三組分偶聯(lián)反應(yīng)，合成了gem-雙氟1,4-氨基醇衍生物。這種不對稱反應(yīng)在1,4-區(qū)域選擇性和對映選擇性方面表現(xiàn)出高效，適用于藥物和天然產(chǎn)物的晚期修飾。進一步的化學(xué)計量實驗證明了π-丙烯基銠反應(yīng)途徑，同時，使用三氟乙醇作為氧親核試劑時也實現(xiàn)了相關(guān)的氧胺化反應(yīng)。
圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
標題：Rhodium-Catalyzed Enantioselective 1,4-Oxyamination of Conjugated gem-Difluorodienes via Coupling with Carboxylic Acids and Dioxazolones
作者：Xingwei Li,* Heng Song, Songjie Yu,* Ruijie Mi, and Xiao-Xi Li
鏈接：doi.org/10.1002/anie.202305669
