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發(fā)展簡(jiǎn)潔、高效的方法實(shí)現(xiàn)烯基硅化合物的合成一直是有機(jī)合成的熱點(diǎn)。其中，過(guò)渡金屬催化的炔烴與雙硅烷之間的雙硅基化反應(yīng)是實(shí)現(xiàn)烯基硅合成最直接和高效的方法。在該反應(yīng)中往往選擇非對(duì)稱的雙硅烷不僅可以提高試劑本身的反應(yīng)活性，同時(shí)也為后續(xù)兩個(gè)硅基的區(qū)分和進(jìn)一步轉(zhuǎn)化提供了機(jī)會(huì)。然而，用非對(duì)稱的雙硅烷試劑對(duì)內(nèi)炔烴進(jìn)行雙硅基化反應(yīng)最重要的挑戰(zhàn)是如何實(shí)現(xiàn)對(duì)反應(yīng)區(qū)域和立體選擇性的精確控制。理論上，這類反應(yīng)將可能提供如圖1所示的四種產(chǎn)物的混合物。

近幾年來(lái)，通過(guò)發(fā)展新的催化體系以及新的非對(duì)稱雙硅烷試劑，化學(xué)家們?cè)谌矡N與非對(duì)稱雙硅烷之間的雙硅基化反應(yīng)的區(qū)域和立體選擇性控制方面取得了許多進(jìn)展。南開(kāi)大學(xué)趙東兵教授課題組利用強(qiáng)配位導(dǎo)向策略發(fā)展了雙硅烷試劑TMDQ，并先后實(shí)現(xiàn)了非活化內(nèi)炔的順式雙硅基化（Nat. Commun. 2021, 12, 68.）以及末端炔烴的反式雙硅化反應(yīng)（Nature Synth. 2023, 10.1038/s44160-023-00325-3.）。在前期研究基礎(chǔ)上，他們聯(lián)合南京大學(xué)王敏燕博士進(jìn)一步發(fā)展了鈀/路易斯酸協(xié)同催化體系，首次實(shí)現(xiàn)了炔基羧酸酯與雙硅烷試劑TMDQ之間的區(qū)域和立體發(fā)散性的雙硅基化反應(yīng)（圖2）。反應(yīng)過(guò)程中通過(guò)對(duì)不同路易斯酸的選擇與調(diào)控，可以實(shí)現(xiàn)其區(qū)域和立體選擇性的逆轉(zhuǎn)。如圖2所示，當(dāng)單純使用Pd(dba)₂作催化劑時(shí)，反應(yīng)發(fā)生順式雙硅化反應(yīng)，生成TMS基團(tuán)與炔基羧酸酯α位相連的產(chǎn)物；而當(dāng)利用Pd(acac)₂和甲鋁雙(2,6-二叔丁基-4-苯甲醚)（MAD）協(xié)同催化體系時(shí)，區(qū)域選擇性完全被逆轉(zhuǎn)，生成的產(chǎn)物其TMS基團(tuán)與與炔基羧酸酯β位相連；更進(jìn)一步，當(dāng)利用Pd(acac)₂和三五氟苯基硼（BCF）協(xié)同催化體系時(shí)，反應(yīng)的立體選擇性被逆轉(zhuǎn)，生成反式雙硅基化產(chǎn)物。值得一提的是，作者在對(duì)產(chǎn)物的后續(xù)轉(zhuǎn)化中證實(shí)，產(chǎn)物中兩個(gè)相鄰的不同硅基表現(xiàn)出不同的反應(yīng)活性，可以利用Hiyama-Denmark偶聯(lián)反應(yīng)對(duì)其進(jìn)行高效區(qū)分。

在完成底物擴(kuò)展基礎(chǔ)之上，作者還將該方法應(yīng)用于天然產(chǎn)物及藥物分子的后期修飾轉(zhuǎn)化。進(jìn)一步，作者將該方法獲得的中間體應(yīng)用于許多生物活性分子包括農(nóng)藥分子氟嗎啉、烯酰嗎啉、丁吡嗎啉，雌激素受體拮抗劑Enclomiphene及用于不孕癥的口服活性化合物Clomifene 的高效合成（圖3）。

隨后，作者利用DFT計(jì)算，對(duì)反應(yīng)機(jī)制包括不同反應(yīng)條件導(dǎo)致產(chǎn)物表現(xiàn)出不同區(qū)域和立體選擇性的根源進(jìn)行了研究。計(jì)算結(jié)果表明，TMDQ試劑的使用以及路易斯酸對(duì)炔基羧酸酯的電子特征的影響是該反應(yīng)成功的關(guān)鍵。在不存在任何路易斯酸的情況下，鈀催化的體系下，TMDQ試劑上的TMS基團(tuán)引入炔酸酯的α-碳時(shí)，其過(guò)渡態(tài)TS3A能量最低（圖4）。相反，當(dāng)在反應(yīng)過(guò)程中添加MAD作為添加劑時(shí)，MAD將與炔酸酯上的羰基配位，使TMDQ試劑上的TMS基團(tuán)引入炔酸酯的β-碳時(shí)所形成的過(guò)渡態(tài)TS3B-MAD能量最低（圖4）。而當(dāng)使用Pd/BCF催化體系時(shí)，反應(yīng)機(jī)制發(fā)生變化，首先BCF與炔酸酯的α-碳反應(yīng)，隨后經(jīng)歷中間體TS3A-BCF（圖4），依次發(fā)生相應(yīng)的轉(zhuǎn)金屬化、還原消除等過(guò)程，最終生成熱力學(xué)上更穩(wěn)定的反式雙硅化產(chǎn)物。

總之，南開(kāi)大學(xué)趙東兵教授聯(lián)合南京大學(xué)王敏燕博士利用Pd/Lewis酸協(xié)同催化體系，首次實(shí)現(xiàn)了取代的炔基羧酸酯與TMDQ雙硅烷試劑之間區(qū)域和立體多樣性的雙硅基化反應(yīng)。催化體系中選擇不同路易斯酸作為添加劑會(huì)使該反應(yīng)表現(xiàn)出不同的區(qū)域和立體選擇性。這項(xiàng)工作不僅在有機(jī)硅化合物合成方面具有重要意義，而且對(duì)于多官能化丙烯酸酯的合成也具有廣闊的前景。