癌癥是一個全球性的且不斷增長的問題。如何應對癌癥難題是我國乃至全世界關注的焦點。天然烯二炔類抗生素能夠在生理條件下通過環(huán)芳香化反應產生高活性的自由基，奪取DNA磷酸骨架上的氫原子，表現(xiàn)出強烈的細胞毒性。此外，含有稠環(huán)結構的化合物如蒽環(huán)類抗生素，能夠利用其平面芳香環(huán)結構嵌入到DNA中，產生更強的DNA的破壞作用。雖然天然烯二炔類抗生素的抗癌活性很高，但其合成過程復雜、成本高。因此，開發(fā)合成簡單、易于衍生化的高細胞毒性烯二炔類化合物具有重要意義。
近日，華東理工大學胡愛國教授和丁云副教授研究組考慮到萘醌的稠環(huán)結構以及拉電子基團的存在，通過調整端基炔的種類設計合成了一系列的萘醌基的烯二炔，并對其反應機理和抗腫瘤作用效果進行研究。
通過分子設計及結構優(yōu)化設計合成了一系列端基炔，并通過簡單的Sonogashira偶聯(lián)反應合成一系列高水溶性和自由基產生活性的萘醌基烯二炔。通過差示掃描量熱法（DSC）以及電子順磁共振波譜（EPR）實驗證實萘醌基烯二炔類化合物會在低溫下發(fā)生環(huán)芳香化反應，從而產生高活性自由基。此外通過密度泛函理論（DFT）計算了萘醌基烯二炔環(huán)化反應路徑，表明萘醌基烯二炔通過重排（1,3-質子轉移）后的Myers-Saito環(huán)化過程產生雙自由基中間體，具有較低的分子內重排（1,3-質子轉移）和Myers-Saito環(huán)化能壘，其Myers-Saito環(huán)化能壘比Bergman環(huán)化低得多（24.2 kcal/mol vs 39.8 kcal/mol），佐證了萘醌基烯二炔的高反應活性。對水溶性最佳的萘醌基烯二炔進行生物活性測試，其中DNA實驗結果表明其具有很強的DNA裂解能力。細胞毒性實驗顯示，EDY-B具有良好的水溶性和適當?shù)膌ogP值，對Hela細胞的IC50值為微摩爾水平，可與許多化療藥物相媲美。相反，高水溶性的EDY-F則表現(xiàn)出較低的細胞毒性，這可能是由于其通過細胞膜的滲透性較低。對于萘醌基烯二炔類化合物的物理性質和生物性能之間的相互關系仍需進一步研究。 論文信息 Synthesis, Reaction Mechanism, DNA Cleavage and Antitumor Properties of Naphthoquinone-Based Enediynes Hongyu Zheng, Yun Zeng, Xiaohua Huang, Houjun Zhang, Fangxu Pu, Haonan Cheng, Zhuoyu Li, Dr. Yun Ding, Prof. Aiguo Hu Asian Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ajoc.202300306
