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三維飽和碳環(huán)結(jié)構(gòu)具有相對剛性的構(gòu)象和代謝穩(wěn)定性從而能夠顯著提高化合物的藥代動力學和理化性質(zhì)，所以將平面苯環(huán)結(jié)構(gòu)替換成三維飽和碳環(huán)結(jié)構(gòu)在新藥研發(fā)中得到廣泛應用。雙環(huán)[2.1.1]己烷結(jié)構(gòu)因其剛性特性和固定的朝向被發(fā)現(xiàn)可以作為鄰位或者間位取代苯環(huán)的生物電子等排體。因此，開發(fā)新的反應策略用于構(gòu)建具有雙環(huán)[2.1.1]己烷結(jié)構(gòu)的化合物成為合成化學家關(guān)注的焦點。傳統(tǒng)上，光促進1，5-二烯的分子內(nèi)[2p+2p]環(huán)加成反應是一種構(gòu)建雙環(huán)[2.1.1]己烷結(jié)構(gòu)最直接的方式，而烯烴和雙環(huán)[1.1.0]丁烷的[2+2]環(huán)加成反應是另外一種更為有效的合成策略。早在1966，就有關(guān)于此類反應的零星報道，現(xiàn)在已經(jīng)逐步發(fā)展成為一種主要的方法。通過光促進的能量轉(zhuǎn)移和單電子轉(zhuǎn)移策略可以成功實現(xiàn)烯烴和雙環(huán)[1.1.0]丁烷的模塊化環(huán)化反應，然而這些反應基本都使用光敏化底物或者共軛烯烴作為原料，而且都涉及到自由基的過程 (Scheme 1a)。

而通過雙電子過程實現(xiàn)烯烴和雙環(huán)[1.1.0]丁烷報道較少，Studer課題組最近開發(fā)了TMSOTf促進的雙環(huán)[1.1.0]丁烷和親電試劑烯酮的反應得到雙環(huán)[2.1.1]己烷結(jié)構(gòu)。西湖大學鄧力教授團隊開發(fā)了一種新型路易斯酸介導的雙環(huán)[1.1.0]丁烷與吲哚的形式環(huán)加成反應形成雙環(huán)[2.1.1]己烷結(jié)構(gòu)，反應經(jīng)歷了吲哚對路易斯酸活化雙環(huán)[1.1.0]丁烷的親核加成和分子內(nèi)Mannich反應快速構(gòu)建了一些具有復雜吲哚生物堿類似結(jié)構(gòu)的吲哚啉多環(huán)化合物 (Scheme 2)。

經(jīng)過條件優(yōu)化，Yb(OTf)₃被發(fā)現(xiàn)是最優(yōu)的催化劑。反應具有非常廣泛的底物普適性，吲哚苯環(huán)上不同的取代基類型都可兼容。3-位取代、2，3位-雙取代、2，3位氫取代的吲哚底物都能很好地進行反應，特別是2，3位-雙取代底物可以一步直接得到具有螺槳烷結(jié)構(gòu)的多環(huán)化合物。雙環(huán)[1.1.0]丁烷底物也具有很好的底物適用范圍，不同（雜）芳基和烷基酮結(jié)構(gòu)可以得到很好的結(jié)果。有意思的是，1，3雙取代雙環(huán)[1.1.0]丁烷與2，3-雙取代吲哚的環(huán)化反應也能順利進行得到具有連續(xù)四季碳中心的化合物 (Scheme 3)。

在該工作中，鄧力教授團隊發(fā)展了一種新型路易斯酸催化吲哚與雙環(huán)[1.1.0]丁烷分子間形式環(huán)加成反應，一步快速構(gòu)建一系列復雜的吲哚啉多環(huán)化合物。這是首次實現(xiàn)路易斯酸催化的親電性雙環(huán)[1.1.0]丁烷和親核性吲哚的環(huán)化反應，為合成含有雙環(huán)[2.1.1]己烷結(jié)構(gòu)的化合物提供新方法，為進一步探索路易斯酸活化的雙環(huán)[1.1.0]丁烷反應提供新思路。該反應操作簡單，反應條件溫和，底物來源廣泛且能克級規(guī)模制備，有望在新藥研發(fā)以及復雜多環(huán)吲哚啉分子的合成中得到應用。