給大家推薦一篇發(fā)表在Nature上的文章，文章的通訊作者是來自Scripps研究所的Luke L. Lairson教授、Christopher G. Parker教授和Phil S. Baran教授。
從海洋生物雙鞭毛蟲中提取的的環(huán)亞胺毒素portimine A（PA）和portimine B（PB）因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和顯著的抗癌治療潛力而備受關(guān)注。然而，由于有機(jī)合成方法的缺失，目前只能從雙鞭毛蟲中提取極少量的該類物質(zhì)，導(dǎo)致該類分子的抗癌機(jī)制至今仍不清楚。
本文作者提出了一種可擴(kuò)展且簡(jiǎn)潔合成方法，該方法利用兩相萜類合成中使用的邏輯以及通過自我保護(hù)最小化保護(hù)基團(tuán)化學(xué)等策略，設(shè)計(jì)了一條簡(jiǎn)潔高效的合成方法，首先構(gòu)建了碳原子骨架，而后逐步調(diào)節(jié)官能團(tuán)氧化態(tài)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)PA和PB以及PA 5號(hào)碳對(duì)應(yīng)異構(gòu)體PAe的合成。
隨后，作者利用其獲得的大量protimines化合物對(duì)其進(jìn)行了深入的功能評(píng)估。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，5號(hào)位的羥基構(gòu)型對(duì)PA誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡起到了決定性作用。改變了構(gòu)型的ePA完全喪失了其誘導(dǎo)凋亡的能力。
最后，研究者們合成了PA和ePA的光交聯(lián)探針利用化學(xué)蛋白組學(xué)方法對(duì)其主要靶點(diǎn)進(jìn)行了表征，如果一個(gè)蛋白只被PA的光交聯(lián)探針捕捉而不被其對(duì)應(yīng)異構(gòu)體ePA的光交聯(lián)探針捕獲，那它就具有極大的可能是PA的主要作用靶點(diǎn)?；诖危芯空邆?cè)贘urkat和MC38兩種細(xì)胞中進(jìn)行了化學(xué)蛋白組學(xué)表征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有60S核糖體輸出蛋白NMD3被鑒定到。平行的熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)也證明PA確實(shí)可以和NMD3結(jié)合。隨后，作者在細(xì)胞中敲低了NMD3，發(fā)現(xiàn)確實(shí)可以增加癌細(xì)胞在PA處理后的存活率。
綜上，作者設(shè)計(jì)了一條簡(jiǎn)潔高效的合成路線實(shí)現(xiàn)了對(duì)protimines的全合成，并且對(duì)其抗癌機(jī)制進(jìn)行了表征，發(fā)現(xiàn)了其重要抗癌靶點(diǎn)NMD3。
