分享一篇發(fā)表在Chem上的文章，題目為Organo-Se BTSAs-enabled performance: From racemic and asymmetric synthesis to click chemistry application。本文共兩位通訊作者，一位是上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所的許紅濤研究員，其課題組主要從事DNA編碼化合物庫（DNA-encoded library, DEL）相關(guān)的研究；另一位是廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院的易偉教授，其課題組的研究方向?yàn)橐越Y(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)、功能為導(dǎo)向的創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)。
硒（Selenium, Se）是人體內(nèi)重要的微量元素，除了已知硒元素在蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子中發(fā)揮著十分重要的作用，近期研究亦表明硒元素在小分子代謝物中存在復(fù)雜的生源合成途徑?；谏鲜稣J(rèn)識(shí)，科學(xué)家發(fā)展了一系列仿生有機(jī)硒化合物，并將其成功應(yīng)用于疾病治療中。其中，依布硒啉（Ebselen, EBS）能夠與靶蛋白中Cys側(cè)鏈的巰基之間發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而形成共價(jià)的S-Se鍵。上述特殊的反應(yīng)性，啟發(fā)研究人員將EBS中的反應(yīng)官能團(tuán)作為化學(xué)彈頭，亦或是作為合成有機(jī)硒化合物的通用砌塊（過往工作：AngewChem Int Ed Engl. 2022, 61(35):e202206516）。
目前，針對(duì)有機(jī)硒化合物的研究主要受限于有限的化合物類型和結(jié)構(gòu)變化。為解決上述問題，本文作者致力于尋找新型的有機(jī)硒砌塊。首先，作者對(duì)EBS進(jìn)行一系列結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與模型分析，發(fā)現(xiàn)基于磺酰亞胺結(jié)構(gòu)的BTSA（benzothiaselenazole-1-oxide）具有更低的Se-N鍵解離能，因而具有更加活潑的反應(yīng)性。 為探索BTSAs的潛在特點(diǎn)，作者首先發(fā)展了上述砌塊的反應(yīng)方法?；贑–H/N–H硒環(huán)化反應(yīng)，作者以芳基磺酰亞胺和硒單質(zhì)作為底物，Rh(III)為催化劑，實(shí)現(xiàn)了BTSAs外消旋合成，并證實(shí)該反應(yīng)條件對(duì)于各種取代基具有較好的兼容性。對(duì)Rh(III)催化劑進(jìn)一步篩選，并引入手性磷酸，作者實(shí)現(xiàn)了BTSAs的不對(duì)稱合成。 利用BTSAs中Se–N容易斷裂的特點(diǎn)，作者證實(shí)該砌塊可高效的轉(zhuǎn)化為二硒鍵、甲基硒醚、硒苯甲酸衍生物等一系列新穎的有機(jī)硒骨架。相比于EBS，BTSAs具有更高的吲哚C3-H硒化反應(yīng)活性，且表現(xiàn)出產(chǎn)率高、砌塊化、魯棒性和高度的位置選擇性，且具有溫和的反應(yīng)體系，因此可認(rèn)為是一類新型的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)。作者將該反應(yīng)用于1066個(gè)硒醚的原位板上平行合成，結(jié)果表明，94 %的化合物取得了70 %以上的轉(zhuǎn)化率。作者進(jìn)一步將該反應(yīng)用于261個(gè)小分子庫的DEL合成，證實(shí)其與DNA分子之間高度的兼容性。 此外，作者也對(duì)BTSAs與巰基之間的反應(yīng)性進(jìn)行了探索。結(jié)果表明，BTSAs與巰基之間的反應(yīng)具有高度的選擇性，對(duì)其他官能團(tuán)的容忍性較好。與EBS類似，作者揭示BTSAs可作為SARS-CoV-2病毒中Mpro蛋白的共價(jià)抑制劑，進(jìn)而抑制病毒對(duì)細(xì)胞的侵染過程。此外，作者利用BTSAs砌塊，構(gòu)建了HER2單抗trastuzumab與熒光團(tuán)XXX之間的偶聯(lián)物，并將其應(yīng)用于細(xì)胞表面HER2的成像。 綜上所述，本文對(duì)BTSAs砌塊進(jìn)行了深入研究，發(fā)展了通用的BTSAs合成方法，并揭示了BTSAs作為通用砌塊亦或是化學(xué)彈頭的潛在應(yīng)用。原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2023.07.022文章引用：DOI：10.1016/j.chempr.2023.07.022
