閩江學院李高課題組和中山大學洪柳課題組合作發(fā)現(xiàn)，鹽酸小檗胺可以有效抑制阿爾茨海默癥相關Aβ多肽的聚集，同時顯著降低其細胞毒性。這一發(fā)現(xiàn)表明，雙芐基異喹啉生物堿類天然產(chǎn)物可潛在應用于阿爾茨海默癥的相關防治。
神經(jīng)退行性疾病嚴重威脅人類健康，包括我們熟知的阿爾茨海默癥和帕金森癥等。目前尚無有效策略能治愈這些疾病，多數(shù)藥物僅能部分緩解相關疾病癥狀。研究表明，阿爾茨海默癥與Aβ多肽和Tau蛋白在大腦組織中的異常聚集密切相關，而帕金森癥則與α-synuclein蛋白密切相關。 天然產(chǎn)物分子是重要的藥物分子庫，約30.6%的FDA批準藥物來自于天然產(chǎn)物及其衍生物。例如，茶葉提取物EGCG可抑制Aβ聚集，目前已進入阿爾茲海默癥相關的臨床試驗階段。目前文獻中報導了多種黃酮類、苯丙素類、萜類化合物可以抑制Aβ聚集，而生物堿類的研究還比較少。 小檗胺是從小檗屬植物中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿，臨床上目前主要被用于治療白細胞減少癥。ThT聚集動力學、圓二色譜、原子力顯微鏡等多種實驗結果表明，鹽酸小檗胺可以有效抑制Aβ多肽聚集，顯著減少有害Aβ纖維的形成。進一步表面等離子共振和分子對接結果證實，鹽酸小檗胺是通過結合Aβ纖維而不是結合Aβ單體來實現(xiàn)對聚集過程的抑制作用。這一結果與化學反應動力學計算結果高度一致。此外，MTT細胞毒性試驗結果顯示，鹽酸小檗胺確實可以顯著降低Aβ纖維的細胞毒性。 綜合以上結果，鹽酸小檗胺可以有效抑制Aβ多肽的聚集及其細胞毒性，而其他具有與小檗胺類似結構的雙芐基異喹啉生物堿也很有可能具備相同效果。因此該類生物堿進行進一步的篩選和結構優(yōu)化，將有望發(fā)現(xiàn)具備更強抑制作用的化合物，并應用于阿爾茨海默病的防治工作。 論文信息 Inhibition of Amyloid β Aggregation and Cytotoxicity by Berbamine Hydrochloride Li Dong, Dr. Huan-Zhang Xie, Prof.?Dr. Lee Jia, Liu Hong, Dr. Gao Li Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202301865
