光動力療法（PDT）是指使用光敏劑，在外加光照下通過電子轉(zhuǎn)移或質(zhì)子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生type-I型活性氧物種（ROS）（O2-, ·OH等），或者通過能量轉(zhuǎn)移產(chǎn)生type-II型ROS（1O2），從而殺傷腫瘤細(xì)胞，細(xì)菌或真菌的療法。PDT具有高效，廣譜的抗菌以及抗腫瘤活性，但與此同時(shí)，ROS顯著的毒性也帶來了伴隨PDT過程的副作用。傳統(tǒng)光敏劑的“常開”狀態(tài)，使得患者一旦暴露在光照射下，光照部位就會生成ROS，從而帶來治療前和治療后的副作用。“關(guān)-開”型可激活光敏劑在治療前不具有光敏活性，而在治療部位響應(yīng)激活，從而具有ROS產(chǎn)生能力，成功地解決了PDT治療前副作用的問題。但激活后的光敏劑仍然具有光毒性，因此，我們需要在PDT治療前后均處于失活狀態(tài)，而僅能在治療部位精準(zhǔn)激活的“關(guān)-開-關(guān)”型光敏劑來降低PDT的副作用。
PDT存在的另外一個(gè)問題在于腫瘤部位的乏氧環(huán)境。Type-II型光敏劑具有高度的氧氣依賴性，在腫瘤乏氧部位療效會受到嚴(yán)重影響。與此不同，type-I型光敏劑具有相對較低的氧氣依賴性，在嚴(yán)重乏氧的腫瘤部位也可以保持ROS產(chǎn)生能力。因此，設(shè)計(jì)新型type-I “關(guān)-開-關(guān)”型光敏劑具有重要的科研和臨床意義。
近日，新加坡國立大學(xué)的劉斌教授課題組基于偶氮苯衍生物的可逆氧化還原反應(yīng)，構(gòu)筑了PDT治療前（常氧失活）-治療中（乏氧激活）-治療后（常氧失活）按需開關(guān)的type-I 光敏劑。通過與浙江大學(xué)平淵教授課題組的合作，動物實(shí)驗(yàn)充分展示了該光敏劑在小鼠腫瘤治療過程中的高選擇性以及治療前后的低毒性。 通過合理的分子設(shè)計(jì)，作者在type-I型光敏劑骨架TPFN上引入了3,5-二(三氟甲基)取代的偶氮苯基團(tuán)，合成了TPFN-AzoCF3。實(shí)驗(yàn)表明，TPFN-AzoCF3本身不具備熒光發(fā)射和ROS產(chǎn)生能力，該分子可以在缺氧條件下還原激活，而在常氧條件下再次失活。進(jìn)而實(shí)現(xiàn)激活PDT治療后再失活的“關(guān)-開-關(guān)”過程 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，隨著氧氣濃度降低，TPFN-AzoCF3的熒光和ROS產(chǎn)生能力同步增強(qiáng)，伴隨氧氣濃度升高，該體系的熒光以及ROS產(chǎn)生能力又會降低到初始水平。氧氣濃度引導(dǎo)的光敏劑性能動態(tài)變化說明了“關(guān)-開-關(guān)”光敏劑策略的可行性。
進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，TPFN-AzoCF3納米粒子在乏氧腫瘤部位具有出色的PDT療效，同時(shí)相比于“關(guān)-開”型光敏劑納米粒子，表現(xiàn)出更低的副作用。 該工作首次提出了通過動態(tài)響應(yīng)分子實(shí)現(xiàn)的可按需開關(guān)的光敏劑概念，通過雙三氟甲基偶氮苯對常氧-乏氧環(huán)境的可逆響應(yīng)，結(jié)合type-I型光敏劑骨架，為實(shí)現(xiàn)安全，高效PDT提供了新思路。 論文信息 Activatable Type I Photosensitizer with Quenched Photosensitization Pre and Post Photodynamic Therapy Jianwu Tian, Bowen Li, Fu Zhang, Zhuo Yao, Wentao Song, Yufu Tang, Yuan Ping, Bin Liu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202307288
