烯胺作為一類重要的含氮有機小分子中間體，因其反應(yīng)位點多、反應(yīng)活性高而被廣泛應(yīng)用于多種含氮雜環(huán)化合物及其衍生物的合成中。此外，烯胺廣泛存在于許多藥物、功能材料和天然生物活性分子結(jié)構(gòu)當(dāng)中（圖 1），因而烯胺化合物的合成已成為研究熱點之一。眾所周知，由于三氟甲基具有較強的電負(fù)性，高穩(wěn)定性以及良好的脂溶性，使得三氟甲基的引入可有效的改善藥物分子的理化特性，從而影響藥物分子在體內(nèi)的分布，進(jìn)而加速其在體內(nèi)的吸收代謝等過程。因此，將三氟甲基引入烯胺結(jié)構(gòu)單元來合成β-三氟甲基烯胺化合物在藥物設(shè)計和開發(fā)種具有重要意義，并引起了有機化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。早期合成β-三氟甲基烯胺化合物的方法主要通過烯/炔的氨基三氟甲基化反應(yīng)、烯胺/炔酰胺的三氟甲基化反應(yīng)、貴金屬催化的三組分一步反應(yīng)。這些合成方法盡管取得了一定的發(fā)展，但仍有許多限制，例如需要使用昂貴且有毒金屬催化劑、特殊的配體或反應(yīng)前體、不穩(wěn)定或昂貴的三氟甲基試劑、以及需要繁雜的合成步驟和苛刻的反應(yīng)條件等。
針對以上問題，江蘇科技大學(xué)（Jiangsu University of Science and Technology）陳孝云課題組首次報道了一種在可見光誘導(dǎo)下，通過Na2-Eosin Y催化的脂肪族胺、丙炔酸酯和CF3SO2Na（Langlois reagent）三組分兩步一鍋反應(yīng)合成β-三氟甲基烯胺的方法（圖3）。該合成途徑可用脂肪族伯胺、環(huán)狀或非環(huán)狀脂肪族仲胺為底物，對常見官能團具有很好的耐受性。其中，脂肪族伯胺作為偶聯(lián)底物時，僅以E-構(gòu)型獲得的相應(yīng)產(chǎn)物。值得注意的是與先前合成β-CF3 烯胺的方法相比，該多組分策略具有以下優(yōu)勢：（a）無需任何昂貴且有毒的金屬催化劑、配體；（b）反應(yīng)條件溫和：常溫常壓、且對空氣和水不敏感；（c）使用的反應(yīng)原料無害、穩(wěn)定且市售易得；（d）可輕松實現(xiàn)克級規(guī)模的反應(yīng)以及（e）能夠用自然陽光驅(qū)動。本工作很好的克服現(xiàn)有合成β-CF3烯胺化合物存在的相關(guān)缺陷，為β-CF3烯胺化合物的合成提供了新的思路。 作者基于前人相關(guān)工作和一系列控制實驗結(jié)果提出如下合理反應(yīng)途徑（圖 4）。首先，胺和缺電子端炔通過邁克爾加成反應(yīng)生成 (E)-烯胺中間體 I。催化劑Na2-Eosin Y在可見光照射下通過光激發(fā)轉(zhuǎn)化為[Na2-Eosin Y]*，隨后與TBHP 進(jìn)行單電子轉(zhuǎn)移（SET）產(chǎn)生叔丁氧自由基和羥基陰離子，同時生成[Na2-EosinY]?+。其中，叔丁氧自由基與CF3SO2Na作用生成三氟甲基自由基，隨后該?CF3與烯胺中間體 I 發(fā)生自由基加成反應(yīng)從而得到新的烷基自由基中間體 II。該中間體II被[Na2-EosinY]?+氧化生成陽離子中間體III。最后，該中間體III 在堿（Na2CO3或 t-BuO-）的作用下發(fā)生去質(zhì)子化，得最終目標(biāo)產(chǎn)物 4（路徑A）。同時該反應(yīng)過程也可能按路徑 B進(jìn)行。 論文信息 Visible-Light Irradiated Multicomponent Reactions of Aliphatic Amines, Propiolate Acid Esters and CF3SO2Na for Accessing β-CF3 Enamines Yisong Tang, Mingyang Huang, Liang Jiang, Xiaotong Zhang, Shaojun Zheng, Yong Yang, Xiao Yun Chen Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202302249
