以順鉑（CDDP）為代表的鉑類抗癌藥物是治療惡性腫瘤最常用的化療藥物，然而，耐藥性嚴重制約了它們的療效和長期使用。很多腫瘤對鉑類藥物具有先天耐藥性，即使有良好響應性，隨著時間和劑量的累積，也容易出現獲得性耐藥性，導致治療失敗。因此，克服耐藥性是鉑類抗癌藥物亟待解決的重要問題。耐藥性與藥物積累、藥物外排、DNA損傷修復等因素有關，但近年來發(fā)現，它也與腫瘤細胞的代謝有關。
膽固醇是細胞膜的重要組成成分，膽固醇代謝異常和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密不可分，是惡性腫瘤的重要特征之一。腫瘤細胞需要大量膽固醇來滿足自身快速生長的物質需求，膽固醇積蓄可支持腫瘤細胞分裂和增殖，使其逃避凋亡，從而促進其生長。最近發(fā)現膽固醇代謝異常與耐藥性有關，降低細胞內膽固醇含量是克服耐藥性的潛在方法之一，例如使用他汀類藥物會增強某些腫瘤對化療的敏感性。靶向膽固醇代謝通路的抗腫瘤療法已經在許多腫瘤細胞和動物試驗中被證實，這為通過干預膽固醇代謝克服鉑類藥物耐藥性帶來了希望。
膽固醇代謝可以通過兩種方式調節(jié)：（1）抑制膽固醇的生物合成途徑，（2）促進膽固醇的外排或消耗。例如抑制低密度脂蛋白受體（LDLR）可以阻止細胞獲取膽固醇；抑制?；o酶A:膽固醇酰基轉移酶（ACAT1）可以防止膽固醇酯化并儲存在脂滴中，從而降低細胞內膽固醇的濃度；激活ATP結合盒亞家族A1（ABCA1）可以促進膽固醇從細胞中移除；上調膽固醇外排信號肝X受體（LXRs）可以促進ABCA1等的表達，降低細胞內膽固醇的濃度。此外，提高過氧化物酶體增殖物激活受體PPARα表達可以激活脂解酶和減少載脂蛋白合成。
非諾貝特是一種有效的PPARα激動劑，可促進血清膽固醇和甘油三酯的降低，抑制腫瘤生長。非諾貝特酸（FA）是非諾貝特的衍生物，具有更加有利的藥代動力學，能夠快速誘導和持續(xù)生成活性氧（ROS）氧化脂質。近日，南京大學王曉勇教授課題組利用FA和CDDP設計了兩種四價鉑配合物FP和DFP，實驗證明，它們不僅能抑制膽固醇代謝，而且對CDDP耐藥腫瘤細胞顯示出強大的抗增殖活性，是目前通過抑制膽固醇代謝克服鉑類藥物耐藥性的首次報道。
蛋白免疫印跡實驗證明，FP和DFP能下調A549/CDPP肺癌耐藥細胞中LDLR和ACAT1的表達，上調ABCA1和PPARα的表達，說明它們可以阻斷癌細胞中膽固醇攝取和積蓄，并加速其清除和氧化，這不利于癌細胞生長，而有利于克服細胞的耐藥性。 除了調節(jié)膽固醇代謝外，FP和DFP在腫瘤細胞內還會損傷DNA，上調磷酸化組蛋白γ-H2AX、促凋亡蛋白Bax和凋亡蛋白p53，下調抗凋亡蛋白Bcl-xL，導致細胞凋亡；同時還能激活炎癥小體NLRP3和半胱天冬酶-1（caspase-1），導致GSDMD裂解，產生GSDMD-N和IL-1β，引起細胞焦亡。以上作用使FP和DFP對多種CDDP耐藥腫瘤細胞株如A549/CDDP和A2780/CDDP等具有很強的抗增殖活性，而且在荷瘤小鼠體內也表現出顯著的抗腫瘤活性。尤其是DFP不僅抗腫瘤活性比CDDP強，而且全身毒性較低，有很大的臨床應用潛力。 總之，膽固醇代謝在維持細胞內穩(wěn)態(tài)和結構方面極其重要。抑制膽固醇合成或積蓄是克服腫瘤耐藥性的獨特策略。FP和DFP通過抑制膽固醇代謝相關蛋白表達和活性降低腫瘤細胞內的膽固醇含量，破壞細胞生長和增殖的物質基礎，既增強了CDDP的抗腫瘤活性，又規(guī)避了腫瘤的耐藥性，為克服鉑類藥物耐藥性提供了新思路。 論文信息 Overcoming Cancer Resistance to Platinum Drugs by Inhibiting Cholesterol Metabolism Ying Wang, Linxiang Cai, Hui Li, Hanhua Chen, Tao Yang, Yehong Tan, Zijian Guo, Xiaoyong Wang 論文共同第一作者是南京大學生命科學院的王瑩和蔡林祥博士，通訊作者是南京大學醫(yī)藥生物技術全國重點實驗室的王曉勇教授。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202309043
