作為生物重要的靶點，蛋白質(zhì)的相互作用模式復(fù)雜而顯著。然而，線性肽段通常在脫離母體結(jié)構(gòu)后難以保持其原生α-螺旋構(gòu)象和結(jié)合能力，導(dǎo)致細(xì)胞滲透性較差，容易被蛋白酶降解。肽段定位作為一種有效的策略，不僅能夠加強α-螺旋構(gòu)象以提高抗蛋白酶穩(wěn)定性，還能增強細(xì)胞內(nèi)攝取。
“多肽裝訂”這一術(shù)語首次由Verdine及其同事提出，靈感來源于Blackwell和Grubbs的開創(chuàng)性工作，通過Grubbs親和催化劑在i, i+4和i, i+7位點連接兩個非天然氨基酸的側(cè)鏈。各種基于卡賓催化的含有硫醚側(cè)鏈的肽段/蛋白質(zhì)定位策略已經(jīng)被開發(fā)，包括綠藍(lán)的S-烷基化、仇的SN-芳基化、Spring的烷基化，以及Buchwald的SN-芳基化、Pentelute的烷基化、Hamm的光異構(gòu)化、Allemann的異構(gòu)化、Pentelute的光異構(gòu)化、Gorostiza的光異構(gòu)化，Horne的氧胺，Waser的乙炔基苯碘酮，Li的異吲哚，Heinis和Gao的雙環(huán)化，Chen的融合四氫三唑和芳基連接等。
圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
肽段修飾需要通過相反的解鎖過程進(jìn)行解除，使得臨時鎖定的線性肽段能夠穿透細(xì)胞膜，通過GSH釋放到腫瘤部位進(jìn)行肽段藥物的發(fā)現(xiàn)。因此，Baker基于溴馬來酰亞胺，Smith通過二氯四氮化合物，Pei通過雙環(huán)化，Wan通過雙1,4-消除，分別開發(fā)了可逆的訂書釘工具。繼續(xù)我們在有機硫化學(xué)方面的工作，我們設(shè)計了一種通過二炔和鄰苯二酐硫醚氯化物之間的雙重雙官能反應(yīng)生成的可逆Cys-連接劑，產(chǎn)生了具有長度、親脂性和反應(yīng)性可調(diào)的連接劑。
最新研究揭示了一項利用二硫鍵點擊反應(yīng)的先進(jìn)策略，以提升治療性肽段的代謝穩(wěn)定性和細(xì)胞滲透性為目標(biāo)。研究小組建立了一個包含十七種可調(diào)長度和角度的定位試劑的庫，以在生物相容條件下進(jìn)行快速的雙/三重點擊反應(yīng)。這種策略將氨基酸殘基為3到18的S-末端肽段有序連接起來，形成18到48元的大環(huán)肽段。這些限制性肽段表現(xiàn)出卓越的抗HCT-116活性，具有鎖定的α-螺旋構(gòu)象（IC50 = 6.81 μM，相較于生物無效的無環(huán)線性肽段），并在三(2-羧乙基)磷酸的協(xié)助下，可解除鎖定，使原生肽段得以修復(fù)。該策略可將線性肽段有序地組裝成環(huán)形肽段，以保留多樣的三維構(gòu)象，實現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)攝取，隨后通過二硫鍵的釋放進(jìn)行肽段傳遞。
圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
標(biāo)題：Disulfide Click Reaction for Stapling of S-terminal Peptides
作者：Qing Yu, Leiyang Bai, and Xuefeng Jiang*
鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202314379
