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眾所周知，藥物篩選是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的重要途徑，而好的化合物庫(kù)則是藥物篩選的必備武器。苯環(huán)、吲哚等(雜)芳環(huán)在藥物分子中普遍存在。研究表明，利用去芳構(gòu)化策略以及利用三維飽和碳環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)二維平面的(雜)芳烴進(jìn)行等排置換的策略，不僅極大地拓展小分子藥物的三維化學(xué)空間，而且可以顯著提高藥物活性分子的藥代動(dòng)力學(xué)和理化性質(zhì)，從而進(jìn)一步提升新藥研發(fā)成功的幾率。雙環(huán)[2.1.1]己烷(BCHs)是一類新型的鄰位和間位取代苯的三維(3D)生物電子等排體，其在藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)中的重要地位日益凸現(xiàn)（圖1a）。為了一步豐富BCHs的結(jié)構(gòu)，雙環(huán)[1.1.0]丁烷(BCBs)參與的環(huán)加成反應(yīng)現(xiàn)已成為合成該類分子的重要方法。但已知的催化體系主要集中在實(shí)現(xiàn)BCBs與缺電子烯烴或苯乙烯衍生物的環(huán)加成反應(yīng)（圖1b）。而對(duì)于BCBs與富電子(雜)芳烴的環(huán)加成反應(yīng)研究則相對(duì)較少。這是由于破壞處于基態(tài)的穩(wěn)定的芳香結(jié)構(gòu)需要跨越很大的能壘。因此BCBs與富電子(雜)芳烴的去芳化環(huán)加成反應(yīng)極具挑戰(zhàn)性。

湖南大學(xué)馮見君教授課題組長(zhǎng)期從事小環(huán)化合物的環(huán)加成反應(yīng)研究。近日，該課題組報(bào)道了銀催化吲哚與雙環(huán)[1.1.0]丁烷去芳構(gòu)化[2π+2σ]環(huán)加成反應(yīng)，原子經(jīng)濟(jì)性合成雙環(huán)[2.1.1]己烷并吲哚啉產(chǎn)物。值得一提的是：在2022年Glorius等人利用光催化能量轉(zhuǎn)移的策略率先實(shí)現(xiàn)了吲哚與BCBs的[2π+2σ]環(huán)加成反應(yīng)，但該反應(yīng)僅局限于N-Boc保護(hù)的含吸電子取代基的吲哚與單取代的BCB底物（圖1c）。最近，有研究實(shí)現(xiàn)了Yb(OTf)₃催化的BCB酮底物與N-烷基保護(hù)的吲哚的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，但該反應(yīng)對(duì)1,3-二取代的BCB底物的兼容性不好。并且由于該反應(yīng)經(jīng)過(guò)經(jīng)典的偶極環(huán)加成模式使得吲哚的親核性的C3位進(jìn)攻BCB底物的親電位點(diǎn)。但在馮見君教授的工作中，利用銀催化體系則在溫和的條件下高效地實(shí)現(xiàn)了N-無(wú)保護(hù)的吲哚與1,3-二取代的BCB底物的[2π+2σ]環(huán)加成反應(yīng)，以高達(dá)99%的產(chǎn)率一步構(gòu)建多達(dá)4個(gè)連續(xù)季碳中心（圖2-3）。并且產(chǎn)物的單晶結(jié)構(gòu)表明該環(huán)加成反應(yīng)具有“反直覺”的區(qū)域選擇性，即：環(huán)加成產(chǎn)物中吲哚的親核性的C3位與BCB的親核位點(diǎn)成鍵。這一現(xiàn)象表明銀催化的[2π+2σ]反應(yīng)經(jīng)歷了全新的反應(yīng)模式（圖1d）。

總之，馮見君教授課題組通過(guò)發(fā)展銀催化體系實(shí)現(xiàn)了吲哚與雙環(huán)丁烷的新型[2π+2σ]環(huán)加成反應(yīng)。該反應(yīng)同時(shí)融合了去芳化策略與等排置換策略，進(jìn)一步拓展了富含sp³碳的雙環(huán)[2.1.1]己烷分子的化學(xué)空間。