用于蛋白質(zhì)翻譯后修飾的新型生物相容性方法的開(kāi)發(fā)極具挑戰(zhàn)性，但其對(duì)于改進(jìn)化學(xué)探針和優(yōu)化抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）等下一代生物療法至關(guān)重要。在此，默克公司Simon B. Lang團(tuán)隊(duì)介紹了一種自下而上構(gòu)建的水相光/鎳催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)，用于對(duì)多肽和蛋白質(zhì)上半胱氨酸殘基的化學(xué)選擇性芳基化，以及其在ADCs制備中的應(yīng)用。除此之外，作者還通過(guò)示例展示了各種芳烴鍵合，實(shí)現(xiàn)了小分子、探針和細(xì)胞毒性荷載的有效結(jié)合。通過(guò)構(gòu)建具有靶標(biāo)介導(dǎo)的體外細(xì)胞毒性活性的新型 ADC，突出說(shuō)明了這種新型生物偶聯(lián)平臺(tái)在開(kāi)發(fā)藥物領(lǐng)域中的用途。
以生物制劑為基礎(chǔ)的藥物能夠以小分子藥物無(wú)法實(shí)現(xiàn)的方式調(diào)節(jié)各疾病領(lǐng)域的靶點(diǎn)，從而改變了目前臨床應(yīng)用的形勢(shì)。而下一代治療藥物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化有賴于與蛋白質(zhì)兼容的選擇性合成技術(shù)的發(fā)展?，F(xiàn)如今，抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）利用合成連接體將小分子有效載荷共價(jià)連接到抗體上進(jìn)行靶向遞送，是化學(xué)與生物學(xué)之間日益增強(qiáng)的協(xié)同作用進(jìn)而影響人類健康的一個(gè)例子（圖1、圖2）。迄今為止，全球有12種ADCs被用作藥物，目前有超過(guò)140種ADCs正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這得益于數(shù)十年來(lái)為獲得新連接體有效載荷和優(yōu)化其生物物理特性而進(jìn)行的化學(xué)方法學(xué)開(kāi)發(fā)。
圖片來(lái)源：JACS
現(xiàn)代ADC設(shè)計(jì)通常采用連接體來(lái)進(jìn)行有效載荷，通過(guò)馬來(lái)酰亞胺在選擇性快速反應(yīng)中與抗體的半胱氨酸殘基發(fā)生化學(xué)特異性連接（圖1）。由此產(chǎn)生的ADCs是琥珀酰亞胺非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)混合物，其容易在體內(nèi)通過(guò)逆Michael反應(yīng)或其他機(jī)制過(guò)早地釋放有效載荷。用非手性芳基親電體取代馬來(lái)酰亞胺手柄雖然非?？扇。壳皟H限于活化的芳烴支架，導(dǎo)致硫醚易受生物活化/親核置換途徑的影響。
為了解決這些限制，作者試圖開(kāi)發(fā)一種通過(guò)惰性S-C(sp2)鍵將有效載荷附著到抗體半胱氨酸上的有效方式，以加速藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中對(duì)化學(xué)方式的探索。這些連接未活化芳香環(huán)的化學(xué)鍵是通過(guò)金屬介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)形成的，由于需要在稀釋水溶液條件下實(shí)現(xiàn)快速動(dòng)力學(xué)以及對(duì)數(shù)百個(gè)具有活性氨基酸殘基的選擇性，因此很難開(kāi)發(fā)用于蛋白質(zhì)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。
目前，人們?cè)诮饘俅呋陌腚装彼釟埢蓟矫嫒〉昧孙@著進(jìn)展。然而，有關(guān)金屬介導(dǎo)的抗體 Cys-芳基化的報(bào)道極為罕見(jiàn)。
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作者假設(shè)，在抗體存在的情況下，能夠從相應(yīng)的普遍存在的芳基溴化物中原位生成活性芳基金屬物種的水相體系，而這將允許從以前生物藥物發(fā)現(xiàn)工作無(wú)法獲得的化學(xué)空間領(lǐng)域快速合成共軛物（圖2）。
由于可見(jiàn)光光催化劑具有啟動(dòng)和維持鎳催化循環(huán)的能力，而且在水性環(huán)境中與生物大分子（多肽、蛋白質(zhì)和 DNA）具有廣泛的兼容性，作者推測(cè)一個(gè)與水相兼容的鎳/光還原介導(dǎo)平臺(tái)可以開(kāi)啟抗體半胱氨酸殘基與芳基溴化物的直接偶聯(lián)（圖2）。反應(yīng)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵是犧牲電子供體，它能促進(jìn)低價(jià)鎳物種的光催化生成及其在原位生成的芳基鹵化物氧化加成復(fù)合物，同時(shí)保護(hù)了傳統(tǒng)上易氧化的氨基酸殘基。在此，作者報(bào)道了一種光/鎳催化半胱氨酸-溴芳烴交叉偶聯(lián)平臺(tái)的發(fā)現(xiàn)及其在廣泛便捷的抗體生物偶聯(lián)中的應(yīng)用，包括新型細(xì)胞毒性ADC的創(chuàng)建。
標(biāo)題：Nickel-Catalyzed Antibody Bioconjugation
作者：Vlad Bacauanu, Zoe N. Merz, Zhong L. Hua, and Simon B. Lang*
鏈接：https://pubs.acs.org/action/showCitFormats?doi=10.1021/jacs.3c10185
