給大家介紹一篇發(fā)表在Chemical Science上的文章Unique assembly of carbonylpyridinium and chromene reveals mitochondrial thiol starvation under ferroptosis and novel ferroptosis inducer，文章的通訊作者是山西大學(xué)的陰彩霞教授。他們組的研究方向是熒光探針及其生物傳感。
具有時(shí)空分辨的熒光探針工具對(duì)于揭示線粒體的微妙功能有重要的作用。然而，目前開發(fā)的靶向線粒體的探針由于線粒體膜變化存在可能擴(kuò)散出線粒體的可能，這回直接影響到檢測(cè)的準(zhǔn)確性。作者在本文中將羰基吡啶和發(fā)色團(tuán)組裝在一起形成CM-Mit探針，通過與巰基的超快結(jié)合與進(jìn)一步導(dǎo)致羰基吡啶解離實(shí)現(xiàn)了對(duì)線粒體中巰基的準(zhǔn)確時(shí)空檢測(cè)。作者進(jìn)一步利用這個(gè)探針證明了鐵死亡會(huì)刺激線粒體中巰基饑餓。此外還通過這個(gè)探針篩選出一種莖核生物堿類似物SA-11會(huì)在各種癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)鐵死亡。
由于線粒體的強(qiáng)負(fù)膜電位，具有強(qiáng)親脂性的各種陽離子線粒體靶向熒光探針傾向于穿透膜并積累在線粒體基質(zhì)內(nèi)，然而這些正電性的彈頭可能會(huì)影響膜電位導(dǎo)致膜破裂，或由于孵育時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致的熒光重新分布。作者在本工作中選取了一種巰基-色烯Click親核反應(yīng)，這一反應(yīng)誘發(fā)的開環(huán)反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步引發(fā)羰基吡啶陽離子離去導(dǎo)致探針發(fā)色并形成甲基鄰醌以標(biāo)記周圍的蛋白質(zhì)，從而避免從線粒體中擴(kuò)散出來。
作者進(jìn)一步基于CM-Mit探針發(fā)展可視化的鐵死亡巰基譜，發(fā)現(xiàn)鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin和RSL3會(huì)顯著降低CM-Mit帶來的熒光，表明鐵死亡誘導(dǎo)劑可以顯著引發(fā)線粒體中的巰基饑餓。另外，作者還使用此前合成的幾種莖生物堿及其衍生物處理細(xì)胞發(fā)現(xiàn)一種SA-11顯著降低了線粒體硫醇水平。此前SA-11被證明可以克服結(jié)直腸癌細(xì)胞中對(duì)5-氟尿嘧啶的耐藥性。鑒于SA-11觸發(fā)了線粒體中的硫醇饑餓，作者提出SA-11可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡以克服耐藥性并通過后續(xù)的生化實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該結(jié)論。
總之，該工作構(gòu)建了新型探針CM-Mit，用于在線粒體中巰基的準(zhǔn)確檢測(cè)，并利用此探針證明了鐵凋亡誘導(dǎo)劑擦除素和RSL3可以觸發(fā)線粒體中的巰基饑餓，篩選發(fā)現(xiàn)莖生物堿衍生物SA-11可引發(fā)線粒體中的巰基饑餓，并被證明可誘導(dǎo)癌細(xì)胞（包括耐藥細(xì)胞）的鐵死亡。
本文作者：LYC
責(zé)任編輯：Guo ZH
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https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/sc/d2sc00328g#cit8
文章引用：Doi: 10.1039/D2SC00328G
