疫苗能夠通過調(diào)控免疫系統(tǒng)，有效實(shí)現(xiàn)對傳染病和癌癥的預(yù)防或治療。在抗原和載體以外，佐劑是疫苗發(fā)揮其效用至關(guān)重要的組分。雖然已有包括金屬佐劑、工程化蛋白質(zhì)、油乳液、合成高分子、微生物代謝產(chǎn)物等多種類型的佐劑被研究和報道，但是受限于安全性不足、作用機(jī)制不明、質(zhì)量控制困難等多方面缺陷，目前仍只有極少數(shù)佐劑獲批用于臨床。因此，尋找新的候選佐劑仍然是目前疫苗開發(fā)迫切需要解決的難題。
近日，北京大學(xué)董甦偉團(tuán)隊(duì)受到天然聚糖分子免疫調(diào)控活性的啟發(fā)，設(shè)計(jì)并使用自組裝多肽作為骨架結(jié)構(gòu)，搭載多種寡糖，構(gòu)建出一系列能夠形成均一納米條帶結(jié)構(gòu)的自組裝糖肽綴合物。該類綴合物自組裝體有效地將寡甘露糖的結(jié)構(gòu)差異通過簇效應(yīng)進(jìn)行放大，在與多種C型凝集素受體（CLRs）的結(jié)合實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出不同強(qiáng)度的親和力；在細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)中，部分糖肽綴合物也展現(xiàn)出顯著的免疫刺激活性，從而為新型糖類疫苗佐劑的開發(fā)提供了極具潛力的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。
在本研究中，作者系統(tǒng)評估和優(yōu)化了苯丙氨酸二肽衍生的糖肽序列，從中篩選出了能夠搭載多種O-或N-連接寡糖、自組裝形成穩(wěn)定納米結(jié)構(gòu)的糖肽綴合物。 其中搭載O-寡甘露糖的糖肽能夠自組裝形成穩(wěn)定的納米條帶結(jié)構(gòu)。通過透射電子顯微鏡、圓二色譜等實(shí)驗(yàn)，作者證明了該類糖肽綴合物衍生的組裝體具有良好的形貌一致性和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。 表面等離子共振實(shí)驗(yàn)（SPR）結(jié)果顯示，不同糖鏈修飾的自組裝體與FIMH、langerin、DC-SIGN、MR、Dectin-2等C型凝集素受體結(jié)合力有著顯著的差異性；其中分別含α-1,2-α-1,3-和α-1,6-α-1,6-甘露三糖的組裝體F3m2和F3m5，與多個CLR受體蛋白有較強(qiáng)結(jié)合，并且在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的免疫刺激活性。 作者進(jìn)一步以O(shè)VA蛋白作為模型抗原進(jìn)行小鼠體內(nèi)免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)，證明了多種糖型的自組裝糖肽綴合物均具有提高機(jī)體免疫響應(yīng)的能力，尤其是兩種甘露三糖修飾的組裝體F3m2和F3m5，能夠引起強(qiáng)烈體液免疫和中等細(xì)胞免疫響應(yīng)；初步實(shí)驗(yàn)還表明該類化合物具有良好的生物安全性。 在該工作中，董甦偉團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一類易于合成和改造、可用于評估寡糖結(jié)構(gòu)活性關(guān)系的自組裝糖肽偶聯(lián)物，可直接應(yīng)用于細(xì)胞分析和動物模型，為探究糖類結(jié)構(gòu)的生物學(xué)功能、拓展其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，提供了一個良好的平臺。 論文信息 Facile Preparation of Carbohydrate-Containing Adjuvants Based on Self-Assembling Glycopeptide Conjugates Biao Wang, Sijin Liu, Haoting Li, Weidong Dong, Haiyun Liu, Jun Zhang, Dr. Chao Tian, Prof.?Dr. Suwei Dong Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202309140
