含氟片段的引入能夠顯著改善有機(jī)分子物理和化學(xué)特性。近年來，通過引入三氟甲基（CF3）獲得了一系列具有藥用價值的氟烷基化化合物。其中，與五元雜環(huán)相比，構(gòu)建含有CF3取代季碳中心的六元雜環(huán)的策略仍然有限，且通常需要特定底物，缺乏結(jié)構(gòu)多樣性。向簡單雜芳烴骨架直接引入CF3是構(gòu)建此類六元雜環(huán)的理想方法，但是由于雜芳烴的芳香穩(wěn)定性以及CF3結(jié)構(gòu)固有的空間擁擠和電子排斥，使得這類反應(yīng)具有極大的挑戰(zhàn)性。通過氟烷基卡賓作為“一碳”合成子對雜芳烴骨架的插入是構(gòu)建該類雜環(huán)的理想骨架編輯策略。
東北師范大學(xué)畢錫和教授課題組長期致力于開發(fā)和使用低溫可分解的N-鄰三氟甲基苯磺酰腙。該結(jié)構(gòu)磺酰腙與過渡金屬催化相結(jié)合后，展現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)活性和選擇性，解決了傳統(tǒng)對甲基苯磺酰腙分解溫度高、難以應(yīng)用于溫度敏感反應(yīng)的問題，推動了磺酰腙卡賓化學(xué)的研究和應(yīng)用（Acc. Chem. Res., 2022, 55, 1763–1781）。最近，該團(tuán)隊(duì)報道了一種通用且廣泛適用的唑類化合物骨架編輯方法，即以氟烷基-N-鄰三氟甲基苯磺酰腙作為氟烷基卡賓前體，通過卡賓插入策略模塊化構(gòu)建具有氟烷基取代季碳中心的六元雜環(huán)化合物。該方法操作簡單、反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)耐受性好以及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣。藥物、農(nóng)藥以及生物活性分子的后期骨架編輯以及衍生化轉(zhuǎn)化證明了該反應(yīng)的實(shí)用性。
通過反應(yīng)條件優(yōu)化，作者首先實(shí)現(xiàn)了在溫和反應(yīng)下氟烷基卡賓對吲唑的“一碳”插入反應(yīng)。底物考察結(jié)果表明，吡唑、異惡唑以及異噻唑等1,2-二唑以及多樣化的氟烷基-N-鄰三氟甲基苯磺酰腙能很好兼容。復(fù)雜分子在該體系下的良好兼容性，證明了該方法在藥物化學(xué)與合成化學(xué)中的應(yīng)用潛力。 隨后，作者為了證明該反應(yīng)的可拓展性，進(jìn)行了一鍋法轉(zhuǎn)化、克級規(guī)模合成以及衍生化實(shí)驗(yàn)，獲得多樣化雜環(huán)結(jié)構(gòu)化合物。 作者通過對模型反應(yīng)進(jìn)行密度泛函理論計(jì)算表明，該反應(yīng)機(jī)理經(jīng)歷銀/銠卡賓生成、金屬配位的葉立德形成、N–N鍵斷裂以及C–N鍵形成四個步驟。作者在在Int3中觀察到的η6-烯烴的強(qiáng)烈相互作用，并在Int4中保留，這有利于最終產(chǎn)物的形成，是反應(yīng)成功的關(guān)鍵之一。 在該工作中，畢錫和教授團(tuán)隊(duì)使用該課題組開發(fā)的氟烷基-N-鄰三氟甲基苯磺酰腙作為卡賓前體，開發(fā)了一種通用的唑類化合物骨架編輯方法，在銀或銠催化下實(shí)現(xiàn)了氟烷基卡賓對唑類化合物的選擇性“一碳”插入。該方法所用卡賓前體穩(wěn)定易得、操作安全，反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)耐受性優(yōu)異、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣化，并兼容市售藥物、農(nóng)藥以及天然產(chǎn)物，為構(gòu)建含有氟烷基取代季碳中心的雜環(huán)化合物提供了實(shí)用的新方法。 論文信息 Dearomative Insertion of Fluoroalkyl Carbenes into Azoles Leading to Fluoroalkyl Heterocycles with a Quaternary Center Linxuan Li, Yongquan Ning, Hongzhu Chen, Yongyue Ning, Dr. Paramasivam Sivaguru, Peiqiu Liao, Qingwen Zhu, Yong Ji, Graham de Ruiter, Prof. Xihe Bi Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202313807
