(R)-泛解酸內(nèi)酯(D-PL)，化學(xué)名(R)-3-羥基-4，4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮，是合成D-泛酸(圖1, A)和D-泛醇(圖1, B)的重要中間體，也是生物體內(nèi)輔酶A (圖1, C)的直接合成前體。D-泛酸又稱(chēng)維生素B5，常以鈣鹽的形式存在，因此，它也被稱(chēng)為D-泛酸鈣，它是在1931年被Williams發(fā)現(xiàn)的，1938年從綿羊肝臟中分離出來(lái)，純度為40 %。在1940年，Stiller等人首次合成了泛解酸內(nèi)酯，并分別得到了它的兩個(gè)異構(gòu)體，（R）和（S）異構(gòu)體。目前D-PL已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和化妝品領(lǐng)域，也被用作食品和飼料的添加劑，其次也經(jīng)常被用做手性助劑，用于很多手性分子的合成中。
圖1. (R)-泛解酸內(nèi)酯(D-PL)及其衍生物. 2017年，全球D-PL總產(chǎn)能超過(guò)2.6萬(wàn)噸，市值高達(dá)10.8億美元，而且其需求還在逐年上漲，目前的產(chǎn)能還遠(yuǎn)不能滿足市場(chǎng)的需求?？v觀近年來(lái)D-PL的生產(chǎn)方法，主要還是利用化學(xué)合成與生物酶拆分相結(jié)合的方法（圖2）。該方法利用異丁醛1和甲醛作為起始原料，用Aldol縮合反應(yīng)，得到中間體3-羥基-2，2-二甲基丙醛2，隨后加入HCN或NaCN得到中間體2，4-二羥基-3，3-二甲基丁腈3，在酸性條件下進(jìn)一步水解關(guān)環(huán)得到消旋的泛解酸內(nèi)酯（DL-PL）(圖2)。得到的DL-PL在生物酶或者手性助劑的作用下可以被拆分為D-PL和L-PL。D-PL可以直接作為商品銷(xiāo)售或者轉(zhuǎn)化為D-泛酸鈣或D-泛醇，而其對(duì)映異構(gòu)體L-PL因利用價(jià)值小而被消旋化，之后繼續(xù)用作拆分的原料。盡管該方法原料廉價(jià)，技術(shù)成熟，但是過(guò)程耗時(shí)、復(fù)雜、繁瑣，限制了D-PL的進(jìn)一步應(yīng)用。因此，迫切需要新的、更有效的策略來(lái)合成D-PL。 圖2. 傳統(tǒng)的(R)-泛解酸內(nèi)酯(D-PL)的合成路線. 石河子大學(xué)杜智宏小組通過(guò)調(diào)研文獻(xiàn)，綜述了近年來(lái)不對(duì)稱(chēng)合成泛解酸內(nèi)酯的研究進(jìn)展，并系統(tǒng)總結(jié)了這些策略的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。在綜述所討論的策略中，有機(jī)小分子催化的乙醛酸酯和異丁醛之間的直接不對(duì)稱(chēng)Aldol反應(yīng)由于其良好的步驟經(jīng)濟(jì)性，商業(yè)可用的起始原料，無(wú)毒性試劑，溫和的反應(yīng)條件，方便的操作和較低的催化劑負(fù)載量而引起了越來(lái)越多的關(guān)注。這些特點(diǎn)使得直接不對(duì)稱(chēng)路線到泛解酸內(nèi)酯是一個(gè)特別有吸引力的過(guò)程。本綜述為對(duì)映體富集的泛解酸內(nèi)酯及其類(lèi)似物的設(shè)計(jì)和合成提供了有價(jià)值的指導(dǎo)。 通過(guò)調(diào)研已經(jīng)報(bào)道的文獻(xiàn)，作者發(fā)現(xiàn)D-PL的合成方法大致可以分為3類(lèi)，第一類(lèi)就是目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)工業(yè)的路線很成熟的化學(xué)合成與酶拆分或者手性助劑拆分（化學(xué)拆分）相結(jié)合的拆分，第二類(lèi)方法是酮基泛解酸內(nèi)酯（KPL）的不對(duì)稱(chēng)還原，該方法也包括生物酶還原和化學(xué)還原，第三類(lèi)方法是直接不對(duì)稱(chēng)合成。KPL的不對(duì)稱(chēng)還原是相對(duì)環(huán)境友好的，特別是通過(guò)生物酶還原途徑。由于反應(yīng)條件溫和，該方法引起了合成生物學(xué)家的廣泛關(guān)注，并且隨著基因工程的發(fā)展，該方法可能在未來(lái)的工業(yè)過(guò)程中得到應(yīng)用。基于過(guò)渡金屬--配體的還原體系也得到了很好的發(fā)展，尤其是Pt/Al2O3體系，在ppm級(jí)修飾劑的存在下實(shí)現(xiàn)了高的轉(zhuǎn)化產(chǎn)率。 圖3. 酮基泛解酸內(nèi)酯（KPL）的不對(duì)稱(chēng)還原. 直接不對(duì)稱(chēng)合成可以通過(guò)許多反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。由手性底物或試劑誘導(dǎo)的泛解酸內(nèi)酯的立體選擇性合成已經(jīng)得到了很好的發(fā)展，然而，該工藝的相對(duì)復(fù)雜，限制了其進(jìn)一步發(fā)展。有機(jī)小分子催化的異丁醛與乙醛酸酯之間的不對(duì)稱(chēng)Aldol反應(yīng)是合成泛解酸內(nèi)酯最直接方法，只需要兩步就可以得到光學(xué)純的泛解酸內(nèi)酯，其構(gòu)型可以通過(guò)對(duì)催化劑的修飾來(lái)控制。該方法路線短，同時(shí)也避免了高毒性試劑和金屬試劑的使用，是一條經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、可持續(xù)的合成泛解酸內(nèi)酯的路線。然而，目前采用該路線合成D-PL的報(bào)道還很少。石河子大學(xué)杜智宏和蘭州大學(xué)達(dá)朝山課題組開(kāi)發(fā)的兩類(lèi)伯胺催化劑可以高效的催化異丁醛與乙醛酸酯之間的Aldol反應(yīng)，均獲得得了大于90 %的ee值。而其他課題組報(bào)道的結(jié)果均不是很理想，距離工業(yè)化生產(chǎn)還有很大差距。因此設(shè)計(jì)具有高反應(yīng)活性和選擇性的有機(jī)小分子催化劑，對(duì)于合成手性泛解酸內(nèi)酯具有廣闊的前景。 圖4. 有機(jī)小分子催化劑的直接不對(duì)稱(chēng)Aldol反應(yīng)合成D-PL. 論文信息 Asymmetric Synthesis of Pantolactone: Recent Advances Dr. Zhi-Hong Du, Xiao-Xiong Lv, Prof.?Dr. Ning Liu, Fei Chen, Meng Yuan, Prof.?Dr. Chao-Shan Da European Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ejoc.202300918
