近日，細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、福建省藥物新靶點(diǎn)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、藥學(xué)院教授任長亮帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，報道了首個依靠非共價鍵自身釘合的刺激響應(yīng)型人工H+/Cl-通道，該人工通道可在442 nm可見光照射下被激活從而實(shí)現(xiàn)H+/Cl-的同向跨膜傳輸。同時，激活后的通道表現(xiàn)出出色的抗結(jié)直腸癌活性和選擇性，有望作為一種潛在的抗癌藥物加以進(jìn)一步開發(fā)。相關(guān)成果以“Non-Covalently Stapled H+/Cl-Ion Channels Activatable by Visible Light for Targeted Anticancer Therapy”為題，在線發(fā)表在《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie-International Edition）雜志，并被編輯團(tuán)隊(duì)遴選為VIP（Very Important Paper）論文。
相比于正常細(xì)胞，癌細(xì)胞內(nèi)外有著特殊的質(zhì)子和氯離子濃度梯度差。利用這一特征，如果能構(gòu)建可以高活性跨膜傳輸H+/Cl-的人工離子通道，將有望快速破壞癌細(xì)胞的胞內(nèi)生理平衡從而殺死癌細(xì)胞，這一策略為特異性抗癌藥物的研發(fā)提供了一個新的思路。該團(tuán)隊(duì)首次采用非共價鍵釘合的方式構(gòu)建了一類高活性的H+/Cl-通道。在自組裝過程中，同一分子基于氫鍵作用產(chǎn)生了兩種截然不同的構(gòu)型，其中三分之二的分子通過π-π堆積和范德華力自組裝形成一維的堆積結(jié)構(gòu)，另外三分之一分子充當(dāng)“分子訂書釘”的功能，將自組裝的一維結(jié)構(gòu)進(jìn)行穩(wěn)定，從而實(shí)現(xiàn)了H+和Cl-的高活性跨膜傳輸。值得注意的是，在自然進(jìn)化中，大自然能巧妙地利用共價鍵來釘合維持一維生物分子的結(jié)構(gòu)完整性和穩(wěn)定性。例如：在DNA的骨架中的磷酸基團(tuán)通過共價鍵釘合了相鄰核苷酸的糖基團(tuán)，從而形成穩(wěn)定的一維雙螺旋結(jié)構(gòu)。類似地，肽鏈的一維α-螺旋結(jié)構(gòu)也常利用兩個半胱氨酸殘基二硫鍵的共價釘合來穩(wěn)定。在人工離子通道領(lǐng)域，通過共價鍵釘合來穩(wěn)定已組裝的一維通道結(jié)構(gòu)也被廣泛地應(yīng)用。然而，以非共價鍵來釘合穩(wěn)定自身通道的例子還是首次報道。
此外，這類高穩(wěn)定性的H+/Cl-通道能夠快速破壞癌細(xì)胞膜內(nèi)的離子穩(wěn)態(tài)，通過破壞線粒體的跨膜電位和溶酶體內(nèi)的酸性環(huán)境來干擾線粒體和溶酶體的功能，從而引發(fā)結(jié)直腸癌細(xì)胞（HCT116）的凋亡。為提高通道對癌細(xì)胞的特異性，該項(xiàng)研究還對通道賦予了刺激響應(yīng)特性，僅在442 nm可見光照射下才能將通道激活，從而選擇性地殺死癌細(xì)胞，減低其對正常細(xì)胞的毒副作用。
廈門大學(xué)為該論文的第一完成單位，2021級碩士生仲啟碩與2020級博士生曹銀為論文的共同第一作者，任長亮為論文的通訊作者。該項(xiàng)研究得到了國家自然科學(xué)基金（22001221、22271240）、深圳市科技創(chuàng)新委員會（JCYJ20210324123411030、JCYJ20220530143206013）和廈門大學(xué)南強(qiáng)青年拔尖人才計劃的資助。該研究還得到了廈門大學(xué)藥學(xué)院吳振、嚴(yán)小勝和曾志平團(tuán)隊(duì)以及河南師范大學(xué)辛鵬洋團(tuán)隊(duì)的大力支持。
文 | 藥學(xué)院
