分享一篇近期發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上的研究進展，題為Hydrotrifluoroacetylation of Alkenes via Designer Masked Acyl Reagents。這篇文章的通訊作者是美國天普大學的Daniel K. Kim。
氟原子和含氟取代基可以賦予有機化合物獨特且多樣化的化學特性與生物功能。例如，具有三氟乙?；?/span>(CF3CO)的藥物分子通常會具有較好的代謝穩(wěn)定性、親脂性、結(jié)合選擇性以及潛在的酶抑制特性。因此，如何簡單高效地引入三氟乙?；艿搅藦V泛關(guān)注。
通常來說，?；鶗杂H核性自由基的形式與碳碳雙鍵反應(yīng)而引入有機分子中。然而，三氟甲基具有強吸電子效應(yīng)，會使三氟乙酰基轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電性自由基，從而無法與缺電子烯基底物加成。為拓展三氟乙酰自由基的應(yīng)用范圍，本文中作者設(shè)計了一種?；诒卧噭?jīng)過光催化的氧化還原脫羧過程可以轉(zhuǎn)變?yōu)橛H核性自由基，最后與烯基底物偶聯(lián)后經(jīng)過縮酮脫保護過程即可引入羰基(圖1)。
圖1. ?；诒卧噭┑脑O(shè)計思路
為確定最佳的?；噭髡吆铣啥喾N縮酮保護或雜環(huán)保護的三氟乙酰甲酸，并且測試了它們在光催化劑4CzlPN和Cs2CO3存在時，波長為456 nm的光照射下的反應(yīng)效果(圖2)。結(jié)果表明，3、4和5的反應(yīng)效果明顯優(yōu)于未進行掩蔽的1，這也印證了前文所提到的極性反轉(zhuǎn)效應(yīng)(圖2)。此外，實驗結(jié)果還表明光催化劑、Cs2CO3以及光照也是反應(yīng)必不可少的。由于5相對來說更易于合成且脫保護，作者以5作為反應(yīng)試劑評估了其適用的底物范圍，包括雜環(huán)烯烴、芳香族烯烴以及 α, β-不飽和羰基化合物等(圖3)。
圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化
圖3. 反應(yīng)底物篩選結(jié)果
隨后，作者研究了環(huán)狀縮酮產(chǎn)物的脫保護過程。意料之外的是，簡單的酸處理過程無法脫除縮酮保護基，這可能是因為強吸電子性的三氟甲基穩(wěn)定了縮酮結(jié)構(gòu)。因此，如圖4所示，作者嘗試采用BBr3脫保護，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5、6元環(huán)的縮酮結(jié)構(gòu)能夠被高效脫除，而由試劑3得到的噁唑烷衍生物在此條件下的脫保護效果較差。反之，雖然5、6元環(huán)的縮酮結(jié)構(gòu)無法在弱酸性條件下脫除，但是噁唑烷衍生物則可以高效脫除，從而為Lewis酸性敏感的產(chǎn)物提供了可行的三氟乙?；緩?。
圖4. 縮酮形式三氟乙酰基的脫保護過程
為說明這種三氟乙?；a(chǎn)物的合成用途，作者基于氯雷他定的衍生物52進行了一系列合成轉(zhuǎn)化嘗試，包括氧雜環(huán)丁烷衍生物、羥基還原產(chǎn)物等(圖5)。其中，氧雜環(huán)丁烷衍生物已經(jīng)被證明生物學特性方面得到改善，例如更高的代謝穩(wěn)定性。
圖5. 三氟乙?；a(chǎn)物可能的后修飾路徑
總的來說，作者報道了一種光氧化脫羧生成極性反轉(zhuǎn)三氟乙酰自由基的方法，并且證明了該類自由基中間體與缺電子烯基底物反應(yīng)的可行性。此外，這種含有三氟甲基酮結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物還便于后續(xù)修飾，有助于下一代生物功能小分子的研究，包括藥物靶點和農(nóng)用化學品等。
作者：QJC 審校：WS
DOI: 10.1021/jacs.3c04294
Link: https://doi.org/10.1021/jacs.3c04294
