1932年，首次從Lupinus Barbiger S.（Watson）中分離出金雀花堿。生物學(xué)研究表明，金雀花堿具有抗心律失常的活性；然而，它更以作為有機(jī)合成中的手性配體而聞名，特別是對于對映選擇性的鋰化反應(yīng)。該物質(zhì)具有籠狀構(gòu)象，使得兩個氮孤對能夠朝內(nèi)定位，從而能夠與多種金屬形成η2-配位。近年來，(±)-金雀花堿的兩個對映異構(gòu)體飽受價格波動和供應(yīng)鏈不穩(wěn)定性之苦，這促使了對高效化學(xué)合成的研究。至今已經(jīng)報道了20多種金雀花堿的全合成方法。其中超過一半的方法涉及通過內(nèi)酰胺化、曼尼希反應(yīng)或阿普爾反應(yīng)進(jìn)行N-烷基化來形成B和C環(huán)。1950年，通過創(chuàng)新性的吡啶-喹啉酮的徹底氫化，實現(xiàn)了金雀花堿的最短合成路線。盡管氫化收率較低，但這一方法僅用了兩個步驟就從乙酸乙酯的2-(吡啶-2-基)基制得(±)-金雀花堿。2018年，通過酶解（±）-6的拆分，再酯化后得到了99%以上的ee的(+)-6。酯（+）-6與1當(dāng)量的甲醛縮合，形成不飽和酯（+）-5，經(jīng)過與酯（-）-6的烯醇酮親核1,4-加成，生成二酯7。芐基去保護(hù)和一鍋法內(nèi)酰胺化，隨后進(jìn)行全還原，總共用了十個步驟制備了(-)-金雀花堿。
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在此基礎(chǔ)上，研究者們在之前報道的金合歡生物堿馬尼林型合成的基礎(chǔ)上，成功合成了(±)-金雀花堿。具體而言，通過用甲醇選擇性淬滅戊二酰氯和吡啶之間的環(huán)化反應(yīng)，得到了一個功能化的喹啉啶核心，隨后在克拉姆規(guī)模上通過六個附加步驟精細(xì)合成了(±)-金雀花堿。這一合成方法利用了吡啶的脫芳香環(huán)化反應(yīng)，以廉價的大宗化學(xué)品為原料，為金雀花堿的生產(chǎn)提供了可擴(kuò)展的途徑。此外，這一合成路線還簡潔地制備了(±)-魯皮寧。金雀花堿是一種獨特的喹啉啶生物堿，能夠與多種金屬形成穩(wěn)定的配合物。20世紀(jì)90年代，金雀花堿的配位能力與烷基鋰試劑和生成構(gòu)型穩(wěn)定的陰離子的特性首次在化學(xué)領(lǐng)域得以發(fā)展，并至今仍然常被應(yīng)用于現(xiàn)代全合成中。盡管金雀花堿在金合歡植物中容易提取，但周期性的供應(yīng)鏈問題促使研究者們研究合成途徑以獲取金雀花堿或其替代物。在本文中，報道了從吡啶和戊二酰氯這兩種大宗化學(xué)品出發(fā)，簡潔高效地合成(±)-金雀花堿的克拉姆規(guī)模方法。
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標(biāo)題：A Pyridine Dearomatization Approach for the Gram Scale Synthesis of (±)-Sparteine
作者：Pik Hoi Lam, Jeff K. Kerkovius, and Sarah E. Reisman*
鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c03242
