分享一篇近期發(fā)表在JOC上的研究進(jìn)展，題為：seco-1-Azacubane-2-carboxylic Acid: Derivative Scope and Comparative Biological Evaluation。該工作的通訊作者是來自澳大利亞昆士蘭大學(xué)的Craig M. Williams。
非天然氨基酸的合成和引入在小分子藥物設(shè)計(jì)和多肽構(gòu)象調(diào)控中扮演著重要的角色。近期，作者團(tuán)隊(duì)提出seco-1-azacubane-2-carboxylic acid（缺-1-氮雜立方烷-2-羧酸，簡稱化合物1）有望成為脯氨酸的非天然類似物，用于多種用途（圖1）。例如，前期研究表明，1和脯氨酸的衍生物在羰基-羰基原子距離和二面角等方面具有相似性（JOC, 2023, 88, 12867）。但是，1及其衍生物（如多肽）的生物活性仍有待探究，這決定了1最終能否作為一種脯氨酸類似物被廣泛應(yīng)用。圖1. N-乙酰-缺-1-氮雜立方烷-2-羧酸甲酯（2）和脯氨酸的構(gòu)象比較 因此，本文在前期工作的基礎(chǔ)上合成了多種1的衍生物并研究了它們的生物活性。 首先，作者通過酸胺縮合等反應(yīng)合成了enalaprilat（依那普利，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）的脯氨酸被替換成1的類似物12（圖2），五步總產(chǎn)率5%。 隨后，作者研究了1用于多肽固相合成的可行性（圖3）。他們首先以90%的產(chǎn)率從23合成了N-Fmoc化氨基酸22。在標(biāo)準(zhǔn)的多肽固相合成條件下，作者篩選了多種縮合劑，最終發(fā)現(xiàn)僅有EDC能促進(jìn)22的酰胺鍵的形成（可能與位阻有關(guān)）。含1四肽21最終以11%的總產(chǎn)率成功得到，而21是endomorphin-2（內(nèi)嗎啡-2，高親和力μ-阿片受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛藥）的類似物。 接著，作者研究了12和19抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的活性，發(fā)現(xiàn)在1 μM的最大濃度下未表現(xiàn)出抑制活性，但同樣未表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。對于四肽21，作者篩選了它對MOP(μ), KOP(κ)和DOP(δ)阿片受體的結(jié)合活性（細(xì)胞系HEK-293），發(fā)現(xiàn)21對MOP受體表現(xiàn)出活性，但僅為內(nèi)嗎啡-2的十四分之一，對KOP無活性。有趣的是，對DOP，21的活性略高于內(nèi)嗎啡-2。 最后，作者再次討論了1和脯氨酸在結(jié)構(gòu)上的異同。作者認(rèn)為，二者一個(gè)重要的區(qū)別在于脯氨酸是手性的，而1無手性，這很可能導(dǎo)致了1替代脯氨酸后藥物分子生物活性的降低或消失。 綜上，本工作成功將seco-1-azacubane-2-carboxylic acid特殊骨架結(jié)構(gòu)通過傳統(tǒng)酸胺縮合和多肽固相合成等方式引入了多種生物活性分子模板，并初步研究了所得分子的生物活性。DOI: 10.1021/acs.joc.3c02333Link: https://doi.org/10.1021/acs.joc.3c02333
