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T-型鈣通道（T-type Calcium Channels，TTCCs；Ca_v3.1-3.3），是具有特殊生理功能的電壓門控鈣通道，也是疼痛、癲癇及震顫癥等藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。目前，針對TTCCs的小分子藥物研發(fā)尚需推進(jìn)，一個待突破的重要方向是解碼新穎活性分子與TTCCs的相互作用模式，為亞型選擇性分子的設(shè)計與研發(fā)提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（目前在臨床研究的活性分子無亞型選擇性，甚至在任意兩個TTCCs通道中都沒有明顯的偏向性）。

黃楊屬植物（Buxus spp）是中國著名的觀賞植物，自古以來為文人墨客所推崇， 被譽(yù)為“木中君子”，也有重要藥用價值，具代表性的黃楊三萜生物堿（BAs）中的環(huán)維黃楊星D（CVB-D）在我國已成為治療心血管疾病的天然藥物（藥品名：黃楊寧）。在前期研究中，我們率先發(fā)現(xiàn)CVB-D可以通過抑制Ca_v3.2發(fā)揮顯著的緩解疼痛作用，并對BAs類群繼續(xù)深入探究。

通過對3種骨架類型的23個BAs的系統(tǒng)研究，我們發(fā)現(xiàn)與9,19-cyclo-artane-型Cav3.2活性分子2、3和CVB-D不同， 9(10/19)abeo-artane-型分子9和10分別對Ca_v3.2和Ca_v3.1表現(xiàn)出了9倍和30倍的選擇性，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過現(xiàn)有已知的抑制劑。同時，分子10對Cav3.2的抑制作用與在臨床開展研究的Z944相當(dāng)，且在一系列異源表達(dá)及小鼠背根神經(jīng)節(jié)（DRG）上與疼痛傳導(dǎo)相關(guān)的離子通道上表現(xiàn)出了突出的選擇性，是一類新型的Ca_v3.2拮抗分子。

進(jìn)一步研究表明Ca_v3.2中Domain III的S6上serine-1543殘基是與化合物9和10相互作用的關(guān)鍵氨基酸。值得指出的是serine-1543是Ca_v3.1和Ca_v3.2在Domain III的S6上唯一不同的氨基酸。此外，分子10還表現(xiàn)出了與Z944不同的Ca_v3.2門控調(diào)節(jié)特性。

結(jié)合計算機(jī)輔助模擬發(fā)現(xiàn)分子10以一個類“人”字型結(jié)構(gòu)，結(jié)合在Ca_v3.2的中部空腔，其兩端橫跨于Domain I和IV和Domain II和III的開窗（fenestration）。Ca_v3.2的serine-1543提供了與分子10相互作用的關(guān)鍵氫鍵（Ca_v3.1中相應(yīng)的位置是無法提供氫鍵的alanine）。通過對比發(fā)現(xiàn)，10/Ca_v3.2的相互作用方式與Z944/Ca_v3.2不同，代表了一種新型的小分子/Ca_v3.2結(jié)合模式。此外，我們還闡明了9(10/19)abeo-artane-型分子產(chǎn)生高Ca_v3.2選擇性的構(gòu)效關(guān)系，并解釋了9,19-cyclo-artane-型分子2、3和CVB-D不具備Ca_v3.2選擇性的分子基礎(chǔ)。

動物實驗表明分子10通過選擇性抑制Ca_v3.2發(fā)揮對三類小鼠模型：醋酸誘發(fā)的內(nèi)臟痛、L-半胱氨酸誘發(fā)的軀體痛及坐骨神經(jīng)結(jié)扎誘發(fā)的神經(jīng)痛的緩解作用，且（5 mg/kg）作用與陽性對照Z944（10 mg/kg）和mibefradil（10 mg/kg）相當(dāng)，是一種緩解疼痛的新型分子。

綜上，我們發(fā)現(xiàn)了一種結(jié)構(gòu)新穎且對Ca_v3.2的選擇性顯著高于Ca_v3.1的鎮(zhèn)痛分子。闡述了這類分子與Ca_v3.2相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為基于結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新藥物設(shè)計與研發(fā)夯實了基礎(chǔ)。