近年來，16β-甲基糖皮質(zhì)激素（如倍他米松二丙酸酯、氯倍他索丙酸酯和倍氯米松二丙酸酯）在治療各種皮膚疾病和呼吸道感染中發(fā)揮著重要作用。然而，當(dāng)前這些化合物的合成過程復(fù)雜且成本高昂，迫切需要開發(fā)更高效、經(jīng)濟(jì)的合成方法。
陳芬兒院士團(tuán)隊(duì)通過結(jié)合化學(xué)催化和生物催化，設(shè)計(jì)、發(fā)展了一條創(chuàng)新合成路線，實(shí)現(xiàn)了將常見、易得原料高效地轉(zhuǎn)化為上述藥物。該路線的關(guān)鍵反應(yīng)包括錳催化的氧化-還原水合反應(yīng)、生物催化的Δ1-脫氫化反應(yīng)以及基于連續(xù)流合成技術(shù)的水溴環(huán)化反應(yīng)。這些方法的結(jié)合使用大幅提高了合成效率和產(chǎn)率。 研究團(tuán)隊(duì)首先采用錳催化的方法在甾體藥物分子的17位引入羥基的同時(shí)，構(gòu)建了兩個(gè)關(guān)鍵的立體中心。并且，還對(duì)錳催化的氧化-還原水合反應(yīng)在甾體底物以及非甾體底物中做了拓展，均以較高的dr值得到目標(biāo)產(chǎn)物。此外，還對(duì)該反應(yīng)開展了連續(xù)流合成研究，最終僅以2.5分鐘便完成了由α,β-不飽和酮底物7a到產(chǎn)物6a的轉(zhuǎn)化。 接著，采用特別設(shè)計(jì)的生物催化劑，在甾體分子的1,2位引入雙鍵，該結(jié)構(gòu)修飾對(duì)于藥物的活性至關(guān)重要。 最后，采用連續(xù)流化學(xué)通過水溴環(huán)化反應(yīng)對(duì)底物5a進(jìn)行環(huán)氧化研究，僅用15分鐘就能通過環(huán)氧化反應(yīng)獲得環(huán)氧化合物15，有效地提高了反應(yīng)的安全性和可擴(kuò)展性。以化合物15為關(guān)鍵中間體，完成了倍他米松二丙酸酯、氯倍他索丙酸酯和倍氯米松二丙酸酯的合成。 整個(gè)合成過程不僅提高了產(chǎn)率，還減少了步驟和所需的試劑。這項(xiàng)研究成功地通過化學(xué)和生物催化的結(jié)合使用，實(shí)現(xiàn)了從常見原料到關(guān)鍵皮質(zhì)類固醇藥物的高效轉(zhuǎn)化，為16β-甲基糖皮質(zhì)激素的高效合成奠定了基礎(chǔ)。 論文信息 Divergent Chemo- and Biocatalytic Route to 16β-Methylcorticoids: Asymmetric Synthesis of Betamethasone Dipropionate, Clobetasol Propionate, and Beclomethasone Dipropionate Jianhai Wei, Yajiao Zhang, Minjie Liu, Dr. Yingtang Ning, Dr. Yiran Cao, Prof.?Dr. Fen-Er Chen Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202313952
