3-去氧-?-甘露-辛酮糖酸（Kdo）廣泛存在于細菌脂多糖及莢膜多糖，對維持細菌細胞壁及外膜的完整性具有重要作用。然而由于其結構的特殊性，使得目前Kdo糖基化具有諸多難點與挑戰(zhàn)（易消除、難以控制選擇性、反應活性低）。若能實現(xiàn)Kdo糖苷的高效率、高選擇性合成，將為抗菌疫苗及新型抗生素的開發(fā)帶來新的選擇。
近日，北京大學藥學院的李中軍教授團隊通過3位硫醚取代Kdo糖基供體的設計及構建，實現(xiàn)了一系列Kdo α糖苷的高效合成。
首先作者進行了反應機理的設計。作者推測，當Kdo的3位引入硫醚作為取代基時，糖基供體活化后會產(chǎn)生三元環(huán)硫正離子中間體，進而屏蔽糖環(huán)的β面，使得親核試劑只能從α面進攻，從而實現(xiàn)單一立體選擇性。此外，硫醚的引入也可以在抑制消除副反應的同時顯著提高供體的反應活性。作者選用了在糖固相合成中應用廣泛的亞磷酸二乙酯作為離去基，進行后續(xù)反應的嘗試。 作者探索了該供體在Kdo糖苷合成中的應用性。底物拓展結果表明，該供體與伯仲叔羥基的生物活性分子受體、酚羥基受體、硫醇受體及伯仲羥基的糖基受體反應，均能以高產(chǎn)率（79-98%）和單一α立體選擇性得到目標糖苷。此外，該方法證明了供體與硫苷具有正交性，為含Kdo寡糖的一釜合成奠定基礎。而后對于大部分糖苷產(chǎn)物，均可通過自由基還原反應將引入的硫醚高效脫除。 在此基礎上，作者完成了幽門螺桿菌LPS三糖及鮑曼不動桿菌LPS三糖的合成，證明了本方法在復雜底物下的適用性。其中鮑曼不動桿菌LPS三糖已被證明可作為潛在的用于開發(fā)針對鮑曼不動桿菌的診斷工具和疫苗的最小表位（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204420）。本文作者將該三糖的合成路線進一步縮短與優(yōu)化，為該三糖的合成及應用提供了新選擇。 在鮑曼不動桿菌LPS三糖的基礎上，作者在核心Kdo的7,8位各引入了一個Kdo分子，實現(xiàn)了高分枝Kdo五糖的全合成。該分子的成功合成，證明本供體在低活性受體的糖基化反應方面具有重要的潛力。 最后，作者通過DFT計算證明了本方法的立體選擇性來源于三元環(huán)硫正中間體的形成，而后通過競爭實驗證明3位硫醚的引入可有效抑制消除副反應，并提高供體的反應活性。該工作為含Kdo復雜寡糖的合成提供了新思路，也為含Kdo寡糖庫的構建提供了方法基礎。 論文信息 Stereocontrolled Synthesis of α-3-Deoxy-?-manno-oct-2-ulosonic Acid (α-Kdo) Glycosides Using C3-p-Tolylthio-Substituted Kdo Donors: Access to Highly Branched Kdo Oligosaccharides Ao Sun, Zipeng Li, Yuchao Wang, Shuai Meng, Xiao Zhang, Xiangbao Meng, Shuchun Li, Zhongtang Li*, Zhongjun Li* 文章的通訊作者是北京大學藥學院的李中軍教授和李忠堂助理研究員，第一作者是北京大學藥學院的博士研究生孫遨。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202313985
