3-去氧-?-甘露-辛酮糖酸（Kdo）廣泛存在于細(xì)菌脂多糖及莢膜多糖，對維持細(xì)菌細(xì)胞壁及外膜的完整性具有重要作用。然而由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，使得目前Kdo糖基化具有諸多難點(diǎn)與挑戰(zhàn)（易消除、難以控制選擇性、反應(yīng)活性低）。若能實(shí)現(xiàn)Kdo糖苷的高效率、高選擇性合成，將為抗菌疫苗及新型抗生素的開發(fā)帶來新的選擇。
近日，北京大學(xué)藥學(xué)院的李中軍教授團(tuán)隊(duì)通過3位硫醚取代Kdo糖基供體的設(shè)計(jì)及構(gòu)建，實(shí)現(xiàn)了一系列Kdo α糖苷的高效合成。
首先作者進(jìn)行了反應(yīng)機(jī)理的設(shè)計(jì)。作者推測，當(dāng)Kdo的3位引入硫醚作為取代基時，糖基供體活化后會產(chǎn)生三元環(huán)硫正離子中間體，進(jìn)而屏蔽糖環(huán)的β面，使得親核試劑只能從α面進(jìn)攻，從而實(shí)現(xiàn)單一立體選擇性。此外，硫醚的引入也可以在抑制消除副反應(yīng)的同時顯著提高供體的反應(yīng)活性。作者選用了在糖固相合成中應(yīng)用廣泛的亞磷酸二乙酯作為離去基，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)的嘗試。 作者探索了該供體在Kdo糖苷合成中的應(yīng)用性。底物拓展結(jié)果表明，該供體與伯仲叔羥基的生物活性分子受體、酚羥基受體、硫醇受體及伯仲羥基的糖基受體反應(yīng)，均能以高產(chǎn)率（79-98%）和單一α立體選擇性得到目標(biāo)糖苷。此外，該方法證明了供體與硫苷具有正交性，為含Kdo寡糖的一釜合成奠定基礎(chǔ)。而后對于大部分糖苷產(chǎn)物，均可通過自由基還原反應(yīng)將引入的硫醚高效脫除。 在此基礎(chǔ)上，作者完成了幽門螺桿菌LPS三糖及鮑曼不動桿菌LPS三糖的合成，證明了本方法在復(fù)雜底物下的適用性。其中鮑曼不動桿菌LPS三糖已被證明可作為潛在的用于開發(fā)針對鮑曼不動桿菌的診斷工具和疫苗的最小表位（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204420）。本文作者將該三糖的合成路線進(jìn)一步縮短與優(yōu)化，為該三糖的合成及應(yīng)用提供了新選擇。 在鮑曼不動桿菌LPS三糖的基礎(chǔ)上，作者在核心Kdo的7,8位各引入了一個Kdo分子，實(shí)現(xiàn)了高分枝Kdo五糖的全合成。該分子的成功合成，證明本供體在低活性受體的糖基化反應(yīng)方面具有重要的潛力。 最后，作者通過DFT計(jì)算證明了本方法的立體選擇性來源于三元環(huán)硫正中間體的形成，而后通過競爭實(shí)驗(yàn)證明3位硫醚的引入可有效抑制消除副反應(yīng)，并提高供體的反應(yīng)活性。該工作為含Kdo復(fù)雜寡糖的合成提供了新思路，也為含Kdo寡糖庫的構(gòu)建提供了方法基礎(chǔ)。 論文信息 Stereocontrolled Synthesis of α-3-Deoxy-?-manno-oct-2-ulosonic Acid (α-Kdo) Glycosides Using C3-p-Tolylthio-Substituted Kdo Donors: Access to Highly Branched Kdo Oligosaccharides Ao Sun, Zipeng Li, Yuchao Wang, Shuai Meng, Xiao Zhang, Xiangbao Meng, Shuchun Li, Zhongtang Li*, Zhongjun Li* 文章的通訊作者是北京大學(xué)藥學(xué)院的李中軍教授和李忠堂助理研究員，第一作者是北京大學(xué)藥學(xué)院的博士研究生孫遨。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202313985
