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發(fā)展具有腫瘤高效靶向和富集的光敏劑(PSs)對提高腫瘤的光動力治療(PDT)效果、降低其毒副作用具有重要意義。傳統(tǒng)的腫瘤靶向PSs主要是通過與腫瘤細胞表面天然抗原或受體識別從而增強其在腫瘤組織中的攝取。然而，由于腫瘤細胞表面天然抗原或受體的數(shù)量有限(例如，腫瘤細胞表面的受體數(shù)量一般在~10⁵-10⁶個/細胞)，限制了PSs在腫瘤組織中的高效蓄積，再加上實體腫瘤內(nèi)部的乏氧環(huán)境(氧氣含量在0.02-2%)，導致PDT效果難以提升。

為了克服以上不足，近日，南京大學化學化工學院葉德舉教授課題組開發(fā)了一種活體內(nèi)酶催化原位自組裝和生物正交反應級聯(lián)調(diào)控的腫瘤預靶向診療方法。該腫瘤預靶向診療方法首先通過腫瘤細胞表面堿性磷酸酶(ALP)介導的原位自組裝，在腫瘤細胞表面富集上大量（109個/細胞）的反式反辛烯（TCO）基團，從而給每個腫瘤細胞引入了將近10億個“人工受體”；接著與四嗪（Tz）修飾的近紅外納米光敏劑（775NP-Tz）和小分子碳酸酐酶抑制劑（SA-Tz）在腫瘤細胞表面發(fā)生快速的IEDDA生物正交反應，同時將納米光敏劑和碳酸酐酶抑制劑捕捉并富集在腫瘤區(qū)域，進而改善腫瘤組織的乏氧環(huán)境，實現(xiàn)了雙通道近紅外熒光(710&780 nm)/磁共振（MRI）雙模態(tài)成像引導下的腫瘤的高效PDT協(xié)同治療。

首先，作者在溶液層面通過動態(tài)光散射（DLS）和透射電子顯微鏡（TEM）表征證實了小分子探針分子P-FFGd-TCO在和ALP反應后，能夠原位自組裝形成近紅外熒光（λ_em = 710 nm）和MRI信號同時增強的球形納米顆粒FMNPs-TCO（粒徑：~240 nm）。FMNPs-TCO接著與775NP-Tz（λ_em= 780 nm）和SA-Tz（最佳濃度比：NIR775/SA=1/4）發(fā)生快速的IEDDA反應，交聯(lián)形成粒徑達到微米級的大尺寸微米顆粒FMNPs-775/SA。FMNPs-775/SA同時具有高效的單線態(tài)氧的產(chǎn)生能力和碳酸酐酶抑制活性。隨后，作者通過生物掃描電子顯微鏡（Bio-SEM）觀察到了在ALP高表達的HeLa細胞膜表面形成大量且致密的FMNPs-775/SA，其粒徑與溶液測試結(jié)果相一致。通過將原位自組裝和生物正交反應相結(jié)合與單獨小分子SA-Tz處理組相比較，在細胞膜表面能夠蓄積的更多SA-Tz（~5倍）。更重要的是，原位組裝和交聯(lián)形成的微米級顆粒FMNPs-775/SA能更有效的小分子碳酸酐酶抑制劑在腫瘤細胞的停留，從而通過長時抑制細胞膜表面碳酸酐酶的活性，改善腫瘤細胞的乏氧環(huán)境，提高光敏劑的光毒性。

接著，在皮下荷瘤小鼠體內(nèi)，作者通過雙通道熒光成像（710 &780 nm）、高效液相色譜（HPLC）和電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜（ICP-OES）分析等實驗證實，相較于單獨納米顆粒組（I, 僅依賴EPR效應）、原位自組裝但無法生物正交反應組（III,用775NP-OMe代替775NP-Tz，無法生物正交反應）或小分子組和生物正交反應組（IV，用P-Gd-TCO代替P-FFGd-TCO，無法自組裝），通過ALP介導的活體原位自組裝和生物正交反應（II）能夠同時顯著提升775NP-Tz和SA-Tz在腫瘤區(qū)域的富集，并同時延長它們在腫瘤區(qū)域的停留，進而通過長時抑制CA活性，改善腫瘤組織乏氧環(huán)境。最后，作者進一步在體內(nèi)開展了抗腫瘤活性研究，實驗結(jié)果表明，通過ALP介導的原位自組裝和生物正交反應，預靶向治療組（VI）可以在低功率的808 nm激光（0.33 W cm^-2，10 min）單次照射下，體積達到~200 mm³的HeLa皮下乏氧腫瘤生長被高效抑制，并且在治療結(jié)束后的30天內(nèi)也未觀察到腫瘤復發(fā)。

總體而言，作者發(fā)展的活體酶催化原位自組裝和生物正交反應級聯(lián)調(diào)控的腫瘤預靶向診療方法，有效克服了腫瘤細胞表面上天然抗原或受體數(shù)目不足的限制，同時提升了光敏劑和碳酸酐酶抑制劑在腫瘤區(qū)域的富集和停留時間，實現(xiàn)了乏氧腫瘤的高效PDT協(xié)同治療。這一策略將有望進一步應用于活體內(nèi)靶向富集其它藥物和功能分子，開展多模態(tài)成像引導下的腫瘤的精準、高效治療。