羰基化合物的α-烷基化反應(yīng)是教科書(shū)式的經(jīng)典有機(jī)反應(yīng)，但其不對(duì)稱轉(zhuǎn)化可能比我們所設(shè)想的更具挑戰(zhàn)。盡管催化不對(duì)稱羰基α-烷基化反應(yīng)已被廣泛應(yīng)用于合成含α-手性中心的羰基化合物，但多使用鹵代烷烴作為親電試劑，通過(guò)羰基化合物對(duì)其親核取代實(shí)現(xiàn)?；蚴鞘褂煤x去基團(tuán)的活化烯烴，通過(guò)過(guò)渡金屬催化實(shí)現(xiàn)。若能直接使用未官能化的烴類物質(zhì)作為烷基化試劑，實(shí)現(xiàn)與羰基化合物的催化不對(duì)稱脫氫偶聯(lián)，將大大提高此過(guò)程的原子經(jīng)濟(jì)性和步驟經(jīng)濟(jì)性。目前，催化不對(duì)稱交叉脫氫偶聯(lián)已經(jīng)取得了一些成果（見(jiàn)圖1a），但多以含雜原子的環(huán)狀胺、醚和二芳基甲烷作為偶聯(lián)組分，而使用烴類物質(zhì)實(shí)現(xiàn)非環(huán)狀酮的不對(duì)稱α-烷基化的通用策略還有待發(fā)展。如何實(shí)現(xiàn)羰基化合物Z/E選擇性的烯醇化，如何在相對(duì)溫和的條件下實(shí)現(xiàn)C-H鍵的斷裂，如何控制瞬態(tài)烷基自由基與非環(huán)狀酮的立體選擇性偶聯(lián)，都極具挑戰(zhàn)。
近日，四川大學(xué)馮小明院士和劉小華教授團(tuán)隊(duì)（ASL）利用課題組獨(dú)具特色的手性雙氮氧配體（馮配體）和三氟甲磺酸亞鐵作為催化劑，叔丁基過(guò)氧化物作為氧化劑，實(shí)現(xiàn)了2-?；溥蚺c非活化烷烴的高對(duì)映選擇性的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)（見(jiàn)圖1b），底物普適性良好（見(jiàn)圖2）。
圖1. 催化不對(duì)稱交叉脫氫偶聯(lián)的研究現(xiàn)狀 圖2 擴(kuò)展的部分底物 機(jī)理實(shí)驗(yàn)中，作者使用自由基捕獲劑成功捕獲到了α-羰基的烷基自由基物種和芐基自由基物種，說(shuō)明了自由基-自由基偶聯(lián)的機(jī)理。隨后作者又進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示反應(yīng)的決速步驟是氧化劑與芐位C-H間的氫轉(zhuǎn)移過(guò)程，而2-酰基咪唑的烯醇化則是一個(gè)快速的過(guò)程。 圖3 機(jī)理研究 理論計(jì)算說(shuō)明咪唑N上取代基的結(jié)構(gòu)對(duì)烯醇式的Z/E選擇性影響巨大，增大取代基的位阻，能夠顯著增大Z/E構(gòu)型的能量差。此外，也對(duì)2-酰基咪唑-手性鐵催化劑復(fù)合物的量子密度進(jìn)行了計(jì)算，結(jié)果顯示2-酰基咪唑與手性鐵催化劑之間存在著LMCT（配體到金屬的電子轉(zhuǎn)移）的過(guò)程，也證實(shí)了自由基-自由基偶聯(lián)的反應(yīng)歷程，與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符。于是，作者提出了完整的催化循環(huán)機(jī)理（見(jiàn)圖4）。 圖4 理論計(jì)算 以廉價(jià)金屬為催化劑，利用非活化烴類物質(zhì)高效構(gòu)建手性碳骨架有著廣泛的應(yīng)用前景和強(qiáng)大的應(yīng)用潛能，但仍有待化學(xué)家們發(fā)展出新的策略來(lái)解決活性低、位點(diǎn)和立體選擇性難的問(wèn)題。 論文信息 Iron-Catalyzed Asymmetric α-Alkylation of 2-Acylimidazoles via Dehydrogenative Radical Cross-Coupling with Alkanes Nian Xu, Maoping Pu, Han Yu, Gaofei Yang, Xiaohua Liu, Xiaoming Feng Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202314256
