在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，致病膜蛋白的高表達(dá)是腫瘤細(xì)胞快速增殖和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。針對膜蛋白的小分子抑制劑和單克隆抗體阻斷劑的開發(fā)與應(yīng)用在癌癥治療方面取得了巨大成功。近年來，科研人員進(jìn)一步開發(fā)了一種靶向膜蛋白降解技術(shù)，利用異源雙功能分子高效、快速、特異性地降解致病膜蛋白，特別是針對傳統(tǒng)上的不可成藥蛋白，引起了廣泛關(guān)注。
近日，中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所韓達(dá)研究員團(tuán)隊(duì)提出了一種利用細(xì)胞膜表面溶酶體穿梭循環(huán)受體蛋白（胰島素樣生長因子2受體，IGF2R）降解靶標(biāo)膜蛋白的策略，實(shí)現(xiàn)了多種致病細(xì)胞膜蛋白的快速高效降解。
研究人員將胰島素樣生長因子2（IGF2）與核酸適體通過化學(xué)方法偶聯(lián)，構(gòu)建了IGF2-核酸適體嵌合體（ITACs）。其中，核酸適體能夠高特異性高親和力地結(jié)合靶標(biāo)膜蛋白，而IGF2可被細(xì)胞膜表面IGF2R識(shí)別、攝取并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體。因此，ITACs能夠?qū)⒑怂徇m體結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體中，進(jìn)行快速高效的靶向降解。利用免疫印跡、流式細(xì)胞術(shù)、免疫熒光成像等細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)，作者明確了ITACs可在多個(gè)細(xì)胞系中實(shí)現(xiàn)細(xì)胞膜表面多種靶標(biāo)蛋白的溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)和降解。 此外，研究者建立了一種模塊化組裝策略，在一個(gè)IGF2蛋白分子上同時(shí)修飾靶向不同膜蛋白的兩種核酸適體，實(shí)現(xiàn)了多種靶標(biāo)膜蛋白的同時(shí)降解，并且產(chǎn)生了1+1>2的降解效果，為有效降解疾病相關(guān)膜蛋白提供了新技術(shù)，為重大疾病的治療提供了新思路和新方法。 論文信息 Insulin-like Growth Factor 2-Tagged Aptamer Chimeras (ITACs) Modular Assembly for Targeted and Efficient Degradation of Two Membrane Proteins Dr. Yuan Tian, Dr. Yanyan Miao, Dr. Pei Guo, Dr. Junyan Wang, Prof. Da Han 文章的第一作者是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)研究院的田園博士，通訊作者為中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究院的韓達(dá)研究員和中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所的汪俊彥助理研究員。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202316089
