分享nature上的這篇文章，文章的兩位通訊作者是來(lái)自德克薩斯A&M大學(xué)的Pingwei Li教授和Wenshe Ray Liu教授。這篇文章主要揭示了cGAS和核緊a密結(jié)合并失活的分子機(jī)制。
來(lái)源于病原體的核酸會(huì)誘導(dǎo)強(qiáng)烈的先天免疫反應(yīng)。環(huán)GMP-AMP合成酶(cGAS)是一種dsDNA傳感器，它能夠催化合成環(huán)雙核苷酸cGAMP，cGAMP通過(guò)STING-TBK1-IRF3信號(hào)通路介導(dǎo)I型干擾素的誘導(dǎo)。以前大家普遍認(rèn)為cGAS對(duì)自身DNA沒(méi)有響應(yīng)是因?yàn)樗ㄎ辉诩?xì)胞質(zhì)中，無(wú)法到達(dá)細(xì)胞核。但是，越來(lái)越多的研究表明cGAS也定位在細(xì)胞核中并且通過(guò)和核的緊密連接抑制了cGAS的活性，這個(gè)過(guò)程的分子機(jī)制是未知的，本文作者就進(jìn)行了深入探索。
首先作者在人源和鼠源的細(xì)胞中證明了cGAS主要定位在細(xì)胞核；結(jié)合實(shí)驗(yàn)證明cGAS能夠和核小體緊密結(jié)合；SPR實(shí)驗(yàn)證明cGAS和核小體的解離常數(shù)在幾個(gè)納摩的水平。接下來(lái)作者進(jìn)行了cGAS活性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)cGAS-核小體復(fù)合物沒(méi)有檢測(cè)到cGAS的活性，即與核小體的結(jié)合抑制了cGAS的活性。然后作者解析了鼠源cGAS和人源核小體復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明cGAS結(jié)合在核小體的頂端，它的第二個(gè)DNA結(jié)合位點(diǎn)-B位點(diǎn)的正電性氨基酸與暴露的H2A和H2B組蛋白的負(fù)電酸性區(qū)域通過(guò)靜電相互作用；并且與核小體的緊密結(jié)合阻止了DNA結(jié)合到B位點(diǎn)進(jìn)而抑制了cGAS的激活。
最后作者將cGAS上和核小體結(jié)合的正電氨基酸進(jìn)行了一系列的突變，研究了這些突變對(duì)核小體結(jié)合的影響、DNA結(jié)合和自身活性的影響以及對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的影響。
本文作者：ZX
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2749-z
原文引用：DOI：10.1038/s41586-020-2749-z
責(zé)任編輯：LBW
