發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上的Accelerated Post-Polymerization Amidation of Polymers with Side-Chain Ester Groups by Intramolecular Activation，文章的通訊作者是根特大學(xué)的Richard Hoogenboom教授。
非活化的酯結(jié)構(gòu)在高分子科學(xué)中有重要地位，因?yàn)榭茖W(xué)家們能夠通過開環(huán)聚合、自由基、陽離子、陰離子、縮聚、復(fù)分解等多種機(jī)理聚合得到含有酯結(jié)構(gòu)的高分子材料，并且這些含酯鍵高分子具有化學(xué)結(jié)構(gòu)多變、易修飾，得到的材料可回收的優(yōu)勢。
然而，酯結(jié)構(gòu)的酰胺化作為一種重要的衍生化方式，始終存在反應(yīng)動力學(xué)方面的問題。該反應(yīng)需要在催化劑條件下高溫、長時間進(jìn)行才能達(dá)到較理想的收率。另外，前人對酯的結(jié)構(gòu)及其轉(zhuǎn)酰胺化反應(yīng)活性之間的關(guān)系也缺乏研究。本文中，作者通過聚ε-己內(nèi)酯（PCL）、聚丙烯酸甲酯（PMA）與聚（2-甲氧基羰乙基-2-惡唑啉）（P(C2MestOx)）三種主鏈結(jié)構(gòu)有顯著差異的聚合物為模型，詳細(xì)研究了通過分子內(nèi)活化的方式實(shí)現(xiàn)聚合物側(cè)鏈酯鍵轉(zhuǎn)酰胺化的方法（圖1）。
圖1. 聚合物酯鍵傳統(tǒng)方法酰胺化的困難與本文工作示意圖
首先作者分別通過可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合（RAFT）制備了PMA，通過陽離子開環(huán)聚合（CROP）制備了P(C2MestOx)，作為側(cè)鏈含酯鍵的模型聚合物；以2-氨基乙醇（EA）與正丙胺（PA）為不同的轉(zhuǎn)酰胺化模型小分子；并選用了1,2,4-三唑/DBU或TBD為催化劑。模型轉(zhuǎn)酰胺化反應(yīng)在70 oC加熱進(jìn)行，胺用量為酯鍵6當(dāng)量，催化劑為酯鍵0.5當(dāng)量。用紅外的方法監(jiān)測酯鍵至酰胺鍵的轉(zhuǎn)換，結(jié)果顯示，兩組催化劑中，TBD更高效；兩種小分子胺中，EA活性更高（圖2）。
圖2. 模型反應(yīng)的（A）催化體系與（B）小分子胺篩選
根據(jù)前人的研究結(jié)果，作者猜想此類反應(yīng)速率的提高主要應(yīng)該依賴于催化劑與共催化劑的選擇，而在空間位阻相差不大時，與酯本身結(jié)構(gòu)的關(guān)系更小。
為驗(yàn)證這一猜想，作者首先對照了TBD催化EA參與的PCL轉(zhuǎn)酰胺化反應(yīng)。結(jié)果顯示，側(cè)鏈酯鍵的P(C2MestOx)反應(yīng)速率與主鏈酯鍵的PCL有700倍差異；即便同樣側(cè)鏈酯鍵，且位阻更大的PMA，也比PCL轉(zhuǎn)酰胺化快400倍（圖2B）。由此，作者猜想其中轉(zhuǎn)酰胺化的過程或許采用圖3所示的過程，由空間鄰近的（區(qū)別于相鄰重復(fù)單元之間的）酯鍵與酰胺-羥基相互作用，既增加了酯羰基的極化水平，又穩(wěn)定了轉(zhuǎn)酰胺過程的過渡態(tài)，改變動力學(xué)路徑。另外，作者研究了聚合度（DP）與反應(yīng)速率之間的關(guān)系，結(jié)果顯示在DP大于38后，PA參與的轉(zhuǎn)酰胺化速率幾乎恒定，而EA參與的轉(zhuǎn)酰胺化速率常數(shù)則始終與DP正相關(guān)。作者認(rèn)為，這進(jìn)一步驗(yàn)證了EA中的額外羥基參與了過渡態(tài)的形成，以及分子內(nèi)空間鄰近的分叉氫鍵相互作用這一機(jī)理的合理性。另外值得注意的是，在天然蛋白質(zhì)中的絲氨酸與蘇氨酸等殘基也時常會參與類似的分子內(nèi)分叉氫鍵協(xié)同過程。
圖3. 分子內(nèi)協(xié)同氫鍵催化側(cè)鏈酯基轉(zhuǎn)酰胺化反應(yīng)機(jī)理示意圖
隨后，作者篩選了氨基與羥基不同距離的羥基胺小分子，結(jié)果顯示2-氨基乙醇的反應(yīng)性最高；篩選了不同官能團(tuán)的底物，顯示具有分叉氫鍵型質(zhì)子給受體結(jié)構(gòu)、通過“氧陰離子空穴”穩(wěn)定陰離子四面體過渡態(tài)、或充當(dāng)質(zhì)子梭的小分子胺活性最高。這與傳統(tǒng)有機(jī)化學(xué)催化研究中的常見催化劑、共催化劑結(jié)構(gòu)具有高度類似性（圖4）。
圖4. （A）不同冠能團(tuán)的小分子胺篩選；（B）傳統(tǒng)有機(jī)化學(xué)中常見的類似結(jié)構(gòu)催化劑、共催化劑結(jié)構(gòu).
最后，作者將上述研究結(jié)果應(yīng)用于聚合物中EA/PA的共轉(zhuǎn)酰胺化。結(jié)果顯示，在這一共轉(zhuǎn)酰胺化的方法下，PA這樣的脂肪胺也能以較高的轉(zhuǎn)化率參與其中。另外，即便對于PMA這樣位阻更大的聚合物主鏈結(jié)構(gòu)，EA/PA混合胺中EA含量的增加也能顯著提高轉(zhuǎn)酰胺化速率，甚至提升效果相比小位阻主鏈的P(C2MestOx)等結(jié)構(gòu)更為顯著。
綜上所述，本文中作者介紹了一種以EA為代表的小分子，能夠在相對溫和的條件下，在幾十分鐘至幾小時內(nèi)，迅速實(shí)現(xiàn)聚合物側(cè)鏈酯鍵的轉(zhuǎn)酰胺化，同時對主鏈影響較低。這類反應(yīng)的分子內(nèi)分叉氫鍵協(xié)同機(jī)理是有機(jī)化學(xué)催化在高分子改性與后修飾方面的一項(xiàng)有益應(yīng)用。同時，這一側(cè)鏈轉(zhuǎn)酰胺化方法也有助于生物醫(yī)藥領(lǐng)域合成高分子的升級回收與高附加值產(chǎn)品的制備。
作者：ZY審校：WS
DOI: 10.1002/anie.202201781
Link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202201781
