手性亞砜在藥物分子和手性配體中得到廣泛應(yīng)用，但是由于次磺酸不穩(wěn)定以及強(qiáng)絡(luò)合性的硫原子對(duì)過(guò)渡金屬的毒化作用，過(guò)渡金屬催化直接構(gòu)建C-S鍵合成手性亞砜面臨較大挑戰(zhàn)。近期，中科大張清偉教授課題組發(fā)展了一種鎳催化聯(lián)烯酯與亞砜的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了高對(duì)映和區(qū)域選擇性的手性共軛二烯基亞砜的合成。
在最優(yōu)條件下，作者對(duì)聯(lián)烯酯與亞砜的底物分別進(jìn)行了考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：無(wú)論是拉電子基還是供電子基的底物都可以得到優(yōu)異的對(duì)映選擇性和較高的收率。而且無(wú)論是一級(jí)烷基取代基（3z，3aa），還是二級(jí)烷基取代基（3ab-3ad），或者是叔丁基3ae都能得到較好的ee值。然而，反應(yīng)對(duì)底物的位阻非常敏感，具有較大位阻取代基的產(chǎn)物3n，3r ee值較低。 作者進(jìn)一步對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化研究。發(fā)現(xiàn)，化合物3不僅可以與金屬鐵形成手性鐵絡(luò)合物，還可以通過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)生化合物5和6。其中，化合物6可以進(jìn)一步與苯硼酸發(fā)生Chan-Lam反應(yīng)，或與羧酸類(lèi)活性藥物分子發(fā)生縮合反應(yīng)生成化合物9和10。值得一提的是，化合物3還可以與親雙烯體進(jìn)行非對(duì)映選擇性Diels-Alder反應(yīng)，形成相應(yīng)的環(huán)狀化合物11-14。 通過(guò)控制實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)的真正催化劑是零價(jià)鎳，而不是前催化劑的二價(jià)鎳。最后，結(jié)合DFT計(jì)算，提出了以下的反應(yīng)機(jī)理：首先，NaOH和配體作用下，二價(jià)鎳被還原生成零價(jià)鎳。零價(jià)鎳與一對(duì)外消旋聯(lián)烯酯發(fā)生氧化加成，生成共同的中間體A，然后脫去二氧化碳，發(fā)生互變異構(gòu)形成中間體B。接著，中間體B與苯基次磺酸陰離子絡(luò)合，通過(guò)鈉離子輔助的外球模型機(jī)理，發(fā)生親核加成生成相應(yīng)的產(chǎn)物，同時(shí)再生出零價(jià)鎳催化劑。同時(shí)，計(jì)算結(jié)果表明，生成R構(gòu)型產(chǎn)物的反應(yīng)能壘比S構(gòu)型低3.2kcal/mol，這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合較好。最后，通過(guò)計(jì)算還可以排除內(nèi)球反應(yīng)機(jī)理以及聯(lián)烯基亞砜產(chǎn)物的形成。 論文信息 Nickel-Catalyzed Enantioselective Synthesis of Dienyl Sulfoxide Li Gao, Yin-Qi Wang, Ya-Qian Zhang, Yi-Han Fu, Yi-Yu Liu, Prof. Qing-Wei Zhang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202317626
