生物工程化的鐵血紅素酶已被證明可以促進(jìn)一系列有用的非天然卡賓和硝基轉(zhuǎn)移反應(yīng)。通過鐵-卡賓中間體的環(huán)丙烷化和X?H（X=C，N，Si，S等）插入在鐵-血紅素酶催化下可以以優(yōu)異的效率和對映選擇性產(chǎn)生目標(biāo)產(chǎn)物。然而，這些轉(zhuǎn)化幾乎完全依賴于使用重氮化合物作為卡賓前體，這需要存在穩(wěn)定的吸電子取代基，以避免潛在的熱分解過程。最近，在各種卡賓轉(zhuǎn)移反應(yīng)中，包括與丙烯酸酯的選擇性環(huán)丙烷反應(yīng)中，臺(tái)架穩(wěn)定但具有挑戰(zhàn)性的二氮雜環(huán)丙烷已被用作替代卡賓來源。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
最近，California Institute of Technology的Frances H. Arnold和University of California, Los Angeles的K. N. Houk課題組合作，通過模型系統(tǒng)的密度泛函理論（DFT）計(jì)算、量子力學(xué)/分子力學(xué)（QM/MM），以及鐵卡賓和酶活性位點(diǎn)中的環(huán)丙烷化過渡態(tài)的分子動(dòng)力學(xué)模擬（MD），揭示了該反應(yīng)是由在酶的活性位點(diǎn)發(fā)生直接二氮嗪重氮異構(gòu)化引發(fā)，通過形成游離卡賓中間體代替直接一步異構(gòu)化過程進(jìn)行的異構(gòu)化機(jī)制。隨后與丙烯酸芐酯的反應(yīng)通過二自由基中間體逐步形成C?C鍵，產(chǎn)生環(huán)丙烷產(chǎn)物。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
通過MD模擬研究，觀察到非對映選擇性和對映選擇性的來源，表明該反應(yīng)可通過空間控制優(yōu)選形成順式環(huán)丙烷。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
原文標(biāo)題：Iron Heme Enzyme-Catalyzed Cyclopropanations with Diazirines as Carbene Precursors: Computational Explorations of Diazirine Activation and Cyclopropanation Mechanism
原文作者：Torben Rogge, Qingyang Zhou, Nicholas J. Porter, Frances H. Arnold,* and K. N. Houk*
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c06030
