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海洋天然產(chǎn)物是新型藥物先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源，引起了合成化學(xué)家的研究興趣。2020年，Andersen小組從豬鏈霉菌（Streptomyces incarnatus）培養(yǎng)液NRRL 8089分離得到海洋天然產(chǎn)物incarnatapeptins A和B（圖1）。從結(jié)構(gòu)上看，二者均具有含哌嗪酸的多肽片段與聚酮衍生的3,5-二甲基-2,6-二氧雙環(huán)[2.2.2]辛烷片段。然而由于環(huán)酯肽incarnatapeptin B的分離樣品僅有0.3 mg，該小組未能確定分子中蘇氨酸殘基的絕對(duì)構(gòu)型。由于該家族分子中存在復(fù)雜的縮酮側(cè)鏈和三個(gè)哌嗪酸殘基，因此incarnatapeptins A和B在合成上有很大的挑戰(zhàn)。

近日，北京大學(xué)深圳研究生院葉濤課題組首次完成了incarnatapeptins A和B的全合成。作者以最長(zhǎng)線性步驟12步反應(yīng)，分別以26.5%與19.7%的收率完成了incarnatapeptins A和B的全合成，同時(shí)確定了incarnatapeptin B中蘇氨酸殘基的絕對(duì)構(gòu)型。該合成路線主要特點(diǎn)：1）光催化的脫羧共軛加成反應(yīng)合成復(fù)雜縮酮側(cè)鏈5；2）碳酸銀介導(dǎo)的含哌嗪酸片段酰胺鍵的連接；3）作者觀察并證實(shí)了含哌嗪酸線性多肽片段在室溫下的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)現(xiàn)象（圖1）。

復(fù)雜聚酮片段5的合成關(guān)鍵在于手性叔醇以及縮酮結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。作者對(duì)反應(yīng)體系中堿、溶劑和添加劑等條件進(jìn)行篩選，采用光催化脫羧的Michael加成反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了烯酮片段11和手性甲基片段12 C-C鍵的高效連接得到縮酮前體20，隨后經(jīng)過(guò)酸化/氫化得到聚酮片段5（圖2a）。

眾所周知，當(dāng)哌嗪酸β-氨基有吸電子基團(tuán)保護(hù)（Boc、Cbz等）時(shí)，由于位阻和立體電子效應(yīng)的影響使得哌嗪酸α-氨基的活性極大程度地下降。根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，此位點(diǎn)進(jìn)行酰胺縮合時(shí)不僅需要酰氯底物，而且需要額外的活化試劑（堿、路易斯酸、AgCN）?？紤]到文獻(xiàn)報(bào)道的活化試劑仍有較大的局限性，作者開發(fā)出了便宜、安全且環(huán)境友善的碳酸銀，成功實(shí)現(xiàn)了哌嗪酸α-氨基酰胺鍵的構(gòu)建。

在合成過(guò)程中作者首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了某些含有哌嗪酸片段的線性多肽存在阻轉(zhuǎn)異構(gòu)且在室溫下可以相互轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象（化合物32、30、S20和3）。由于此類化合物可以在TLC水平相互轉(zhuǎn)變，對(duì)合成化學(xué)家會(huì)存在極大的誤導(dǎo)。此現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)與證實(shí)有望對(duì)含哌嗪酸天然產(chǎn)物的合成提供經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)。

該全合成工作報(bào)道了一種實(shí)用的活化試劑和有趣的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)現(xiàn)象，為該類復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成提供了經(jīng)驗(yàn)借鑒同時(shí)也為將來(lái)的復(fù)雜多肽藥物化學(xué)研究打下一定基礎(chǔ)。