有機(jī)分子中引入氟原子，會導(dǎo)致分子的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性發(fā)生顯著變化。比如，給有機(jī)小分子帶來前所未有的化學(xué)反應(yīng)性；藥物分子中引入氟原子，會顯著改善其代謝穩(wěn)定性，脂溶性等。氟烷基卡賓作為一類高活性含氟合成砌塊，在環(huán)加成反應(yīng)，X–H插入反應(yīng)，Doyle-Kirmse重排等反應(yīng)中得到了廣泛應(yīng)用。然而，目前還沒有利用氟烷基卡賓對富電子芳烴有效氟烷基化的報(bào)道。
吲哚作為重要的合成子和藥物分子亞結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)其選擇性C–H官能化具有重要的理論意義和潛在的應(yīng)用價值，當(dāng)前的研究都是酯基，羰基等拉電子基團(tuán)取代的重氮化合物和吲哚的反應(yīng)，還沒有高效的氟烷基化策略（圖1a, b）。東北師范大學(xué)畢錫和教授課題組設(shè)計(jì)開發(fā)了易分解的N-鄰三氟甲基苯磺酰腙，并應(yīng)用于氟烷基卡賓化學(xué)研究，基于實(shí)現(xiàn)了系列氟烷基卡賓新穎，有挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化（Acc. Chem. Res. 2022, 55, 1763; Sci. China Chem. 2021, 64, 1614）。近期，該課題組再次取得重要進(jìn)展，使用三氟乙醛衍生的N-鄰三氟甲基苯磺酰腙作為卡賓前體，首次實(shí)現(xiàn)了高效的富電子芳烴吲哚的選擇性C–H鍵三氟乙基化反應(yīng)（圖1c）。
圖1吲哚的C–H鍵官能化研究 圖2吲哚底物擴(kuò)展 通過條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)N-鄰三氟甲基苯磺酰腙作為卡賓前體，F(xiàn)eTPPCl作為催化劑, K2CO3為堿，在二氯甲烷中40℃反應(yīng)，可以高效地實(shí)現(xiàn)吲哚的C–H鍵三氟乙基化。該反應(yīng)條件溫和，可以有效避免操作CF3CHN2試劑的潛在危險性。在最佳的反應(yīng)條件下，作者考察了吲哚的適用范圍（圖2）。各種包含吸電子基（如鹵素，氰基，甲?；?，酯基等），供電子基（如甲氧基、甲基，硅氧基等）和不飽和鍵（烯基，炔基）的N-甲基吲哚，都能以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率得到相應(yīng)的三氟乙基化產(chǎn)物。除了N-甲基吲哚，其他N-烷基吲哚、N-硅基吲哚、N-烯丙基吲哚也和該轉(zhuǎn)化兼容。同樣的條件下，含有各種取代基的未保護(hù)吲哚，也能順利進(jìn)行該反應(yīng)，并以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率得到相應(yīng)的三氟乙基化產(chǎn)物。 圖3對照實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算研究 作者通過對照實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入研究，結(jié)果表明，反應(yīng)依次經(jīng)歷鐵卡賓形成，吲哚對鐵卡賓的親核進(jìn)攻，1，2-氫轉(zhuǎn)移過程得到三氟乙基化產(chǎn)物，在整個催化循環(huán)中，二重態(tài)鐵卡賓的形成是關(guān)鍵，可能的四重態(tài)和六重態(tài)鐵中間體因?yàn)橛懈叩男纬赡軌竞洼^低的穩(wěn)定性而被排除。理論計(jì)算和動力學(xué)同位素實(shí)驗(yàn)證明，該反應(yīng)的決速步驟是氫從吲哚的C3向卡賓碳的1,2-轉(zhuǎn)移過程（圖3）。 作者以氟烷基N-鄰三氟甲基苯磺酰腙為卡賓前體，在鐵催化下實(shí)現(xiàn)了氟烷基卡賓對吲哚的C–H鍵選擇性插入反應(yīng)，該策略能夠用于天然產(chǎn)物的三氟乙基化，為天然產(chǎn)物和藥物分子的后期修飾提供了有力的工具。 論文信息 Catalytic C(sp2)?H Trifluoroethylation of Indoles via Iron-Carbene Insertion Yongyue Ning, Dandan Wei, Xiaolong Zhang, Swastik Karmakar, Prof. Xihe Bi European Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ejoc.202301140
