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暨南大學生物活性分子與成藥性優(yōu)化全國重點實驗室葉文才/張曉琦課題組運用基于生源砌塊的分子網絡策略，從大葉糖膠樹總生物堿部位定向分離獲得了3個結構新穎的單萜吲哚生物堿二聚體，均具有良好的促HT22細胞蛋白合成活性。

單萜吲哚生物堿(Monoterpene indole alkaloids, MIAs)廣泛分布于夾竹桃科植物中，是一類重要的活性天然產物。目前，已報道了3000余個MIAs，它們大多通過色胺和裂環(huán)馬錢子苷元形成的生源砌塊組合而成。根據骨架結構的不同，MIAs可分為西蘿芙木堿、大靈堿、蛇根堿等亞型。此外，這些單體MIAs還可通過同源或異源二聚方式形成單萜吲哚生物堿二聚體(Monoterpene bisindole alkaloids, MBIs)，代表性分子包括長春堿和長春新堿等。由于MBIs結構復雜，且多具有良好的藥理活性，因此備受研究人員的關注。

葉文才教授課題組前期提出了基于生源砌塊的分子網絡策略(Building Blocks-Based Molecular Network, BBMN)，并成功應用于新骨架一葉萩型生物堿的高效發(fā)現研究(Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 19609)。為了定向挖掘結構新穎的MBIs類成分，該團隊通過檢索MIAs二級質譜數據庫（MIADB），發(fā)現MIAs的二級質譜圖中大多包含質荷比為144.08的特征離子峰，推測其源自單萜吲哚生物堿的生源砌塊色胺。在此基礎上，構建了夾竹桃科植物大葉糖膠樹總生物堿部位基于單萜吲哚生物堿生源砌塊的分子網絡圖，并確定了3個分子量和二級質譜裂解模式較為獨特的目標化合物。在LC-MS指導下，成功地從大葉糖膠樹總生物堿部位獲得了化合物alsmaphylines A?C (1–3) (圖1)。

綜合多種譜學方法，鑒定了3個化合物均為西蘿芙木堿與大靈堿通過不同方式組合而成的新穎結構MBIs。其中，化合物1具有一個新穎的S形多環(huán)稠合骨架，化合物2和3均為兩分子MIAs通過N-1?C-21?鍵連接。運用ECD計算和單晶X-射線衍射等方法，分別確定了它們的絕對構型(圖1)。有趣的是，化合物2的結構十分復雜，但依然呈現出罕見的堆積構象。為探究其原因，該團隊進一步通過非共價相互作用(NCI)分析，證實化合物2的上述構象是由分子內π–π堆積、OH/π型氫鍵等弱相互作用導致(圖2)。

蛋白質合成在神經元發(fā)育和再生過程中起著重要的作用。為了研究分離獲得化合物的促神經細胞蛋白合成活性，該團隊運用嘌呤霉素標記法測試了這些化合物對HT22神經細胞總蛋白合成的影響。結果顯示，單萜吲哚生物堿二聚體化合物1-3均可促進HT22細胞的蛋白合成，其中化合物3的活性最佳（圖3）。

綜上，本工作首次運用基于生源砌塊的分子網絡策略對單萜吲哚生物堿類成分進行定向發(fā)現研究，研究結果不僅豐富了天然單萜吲哚生物堿二聚體的結構類型，也為神經系統(tǒng)疾病治療藥物提供了潛在的苗頭分子。