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暨南大學(xué)生物活性分子與成藥性優(yōu)化全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室葉文才/張曉琦課題組運(yùn)用基于生源砌塊的分子網(wǎng)絡(luò)策略，從大葉糖膠樹總生物堿部位定向分離獲得了3個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的單萜吲哚生物堿二聚體，均具有良好的促HT22細(xì)胞蛋白合成活性。

單萜吲哚生物堿(Monoterpene indole alkaloids, MIAs)廣泛分布于夾竹桃科植物中，是一類重要的活性天然產(chǎn)物。目前，已報(bào)道了3000余個(gè)MIAs，它們大多通過色胺和裂環(huán)馬錢子苷元形成的生源砌塊組合而成。根據(jù)骨架結(jié)構(gòu)的不同，MIAs可分為西蘿芙木堿、大靈堿、蛇根堿等亞型。此外，這些單體MIAs還可通過同源或異源二聚方式形成單萜吲哚生物堿二聚體(Monoterpene bisindole alkaloids, MBIs)，代表性分子包括長春堿和長春新堿等。由于MBIs結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且多具有良好的藥理活性，因此備受研究人員的關(guān)注。

葉文才教授課題組前期提出了基于生源砌塊的分子網(wǎng)絡(luò)策略(Building Blocks-Based Molecular Network, BBMN)，并成功應(yīng)用于新骨架一葉萩型生物堿的高效發(fā)現(xiàn)研究(Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 19609)。為了定向挖掘結(jié)構(gòu)新穎的MBIs類成分，該團(tuán)隊(duì)通過檢索MIAs二級(jí)質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫（MIADB），發(fā)現(xiàn)MIAs的二級(jí)質(zhì)譜圖中大多包含質(zhì)荷比為144.08的特征離子峰，推測其源自單萜吲哚生物堿的生源砌塊色胺。在此基礎(chǔ)上，構(gòu)建了夾竹桃科植物大葉糖膠樹總生物堿部位基于單萜吲哚生物堿生源砌塊的分子網(wǎng)絡(luò)圖，并確定了3個(gè)分子量和二級(jí)質(zhì)譜裂解模式較為獨(dú)特的目標(biāo)化合物。在LC-MS指導(dǎo)下，成功地從大葉糖膠樹總生物堿部位獲得了化合物alsmaphylines A?C (1–3) (圖1)。

綜合多種譜學(xué)方法，鑒定了3個(gè)化合物均為西蘿芙木堿與大靈堿通過不同方式組合而成的新穎結(jié)構(gòu)MBIs。其中，化合物1具有一個(gè)新穎的S形多環(huán)稠合骨架，化合物2和3均為兩分子MIAs通過N-1?C-21?鍵連接。運(yùn)用ECD計(jì)算和單晶X-射線衍射等方法，分別確定了它們的絕對構(gòu)型(圖1)。有趣的是，化合物2的結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，但依然呈現(xiàn)出罕見的堆積構(gòu)象。為探究其原因，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過非共價(jià)相互作用(NCI)分析，證實(shí)化合物2的上述構(gòu)象是由分子內(nèi)π–π堆積、OH/π型氫鍵等弱相互作用導(dǎo)致(圖2)。

蛋白質(zhì)合成在神經(jīng)元發(fā)育和再生過程中起著重要的作用。為了研究分離獲得化合物的促神經(jīng)細(xì)胞蛋白合成活性，該團(tuán)隊(duì)運(yùn)用嘌呤霉素標(biāo)記法測試了這些化合物對HT22神經(jīng)細(xì)胞總蛋白合成的影響。結(jié)果顯示，單萜吲哚生物堿二聚體化合物1-3均可促進(jìn)HT22細(xì)胞的蛋白合成，其中化合物3的活性最佳（圖3）。

綜上，本工作首次運(yùn)用基于生源砌塊的分子網(wǎng)絡(luò)策略對單萜吲哚生物堿類成分進(jìn)行定向發(fā)現(xiàn)研究，研究結(jié)果不僅豐富了天然單萜吲哚生物堿二聚體的結(jié)構(gòu)類型，也為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物提供了潛在的苗頭分子。