本研究從Aspergillus rugulosus MST-FP2007的基因組中鑒定出了固醇O-酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑Helvamide的生物合成基因簇(hvm)。在A. nidulans中異源表達(dá)hvm基因簇，產(chǎn)生了一種先前未報道的類似物Helvamide B。通過實驗表明，α-酮戊二酸依賴性氧化酶Hvm1催化1的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成Helvamide B。另外，研究者們還發(fā)現(xiàn)與hancockiamides和helvamides相關(guān)的生物合成途徑受到單模塊非核糖體肽合成酶的底物選擇性控制。
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Piperazine是一種被廣泛認(rèn)可的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。Aspergillus屬真菌是piperazine的豐富生產(chǎn)者，特別是來源于L-苯丙氨酸的苯丙?；哙?。本研究關(guān)注的Helvamide作為一種固醇O-酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑，在真菌中具有重要的生物活性。本文通過對A. rugulosus MST-FP2007的基因組進行分析，發(fā)現(xiàn)了Helvamide的生物合成基因簇hvm，并對其中關(guān)鍵的氧化酶Hvm1進行了功能研究。
研究者們使用了在jasminerice上培養(yǎng)A. rugulosus MST-FP2007來獲得Helvamide。通過乙酸乙酯提取及多級色譜分離得到純凈的化合物，并通過核磁共振等技術(shù)對其結(jié)構(gòu)進行表征。同時，利用異源表達(dá)技術(shù)在A. nidulans中表達(dá)hvm基因簇，從而獲得Helvamide的類似物Helvamide B。通過實驗驗證了Hvm1的功能，揭示了其在Helvamide生物合成途徑中的作用。另外，還發(fā)現(xiàn)單模塊非核糖體肽合成酶在相關(guān)生物合成途徑中的底物選擇性對產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)具有重要影響。
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本研究成功鑒定了Helvamide的生物合成基因簇hvm，并功能性地解析了其中的關(guān)鍵酶Hvm1。這一發(fā)現(xiàn)不僅有助于理解Helvamide的生物合成機制，也為進一步探索相關(guān)化合物的生物合成途徑提供了新的思路。未來，可以通過進一步的實驗研究探索Hvm1的催化機制以及其在其他類似化合物的合成中的作用，從而拓展對這類化合物的認(rèn)識。
標(biāo)題：Heterologous Biosynthesis of the Sterol O-Acyltransferase Inhibitor Helvamide Unveils an α-Ketoglutarate-Dependent Cross-Linking Oxygenase
作者：Rui Wang, Jia-jing Liang, Wencong Yang, Daniel Vuong, John A. Kalaitzis, Alastair E. Lacey, Ernest Lacey, Andrew M. Piggott, Yit-Heng Chooi*, and Hang Li*
鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c04310
