手性氨醇在生物活性化合物中無處不在。傳統(tǒng)合成方法需要多步反應(yīng)，并依賴于常規(guī)的極性鍵分析來實現(xiàn)立體選擇性功能團的安裝。但最新研究表明，利用簡單的手性噁唑烷基羧酸，可以通過鎳電催化脫羧芳基化反應(yīng)，以高度立體選擇性地轉(zhuǎn)化為取代的手性氨醇。這種通用、穩(wěn)健且可擴展的偶聯(lián)反應(yīng)，可用于合成多種藥物重要化合物，避免了保護基和官能團操作，從而極大地簡化了制備過程。
圖片來源：JACS
對映純氨醇在天然產(chǎn)物、活性藥物成分（API）和農(nóng)藥中隨處可見。特別是2-氨基-1-芳基乙醇單元經(jīng)常被廣泛應(yīng)用。（圖1A）例如，依康唑被廣泛用作抗真菌藥物；吲達特羅和沙美特羅是有效的支氣管擴張劑，是暢銷的小分子藥物；而一種獨特的含硼分子GSK-656是一種有前景的抗結(jié)核藥物，具有新的作用機制。然而，傳統(tǒng)合成方法通常需要多步反應(yīng)，通過極性鍵逆合成分析來逐步構(gòu)建手性氨醇，而非通過模塊化交叉偶聯(lián)。（圖1B）因此，構(gòu)建這種結(jié)構(gòu)需要多個步驟，其中包括對稱環(huán)氧化、對稱酮還原后與基于氮的親核試劑進行SN2反應(yīng)，以及對硝基基團進行氫化。雖然Sharpless不對稱氨羥基化使得從苯乙烯單步構(gòu)建手性氨醇成為可能，但容易受到位置異構(gòu)雜質(zhì)的影響，并且需要昂貴和有毒的鋨催化劑。這些傳統(tǒng)方法十分依賴于極性鍵的斷裂，需要對保護基/官能團操作進行精確的編排。
圖片來源：JACS
本研究基于Seebach及其合作者的開創(chuàng)性工作，他們利用噁唑烷基助劑的原理實現(xiàn)了“手性中心的自我再生”。（SRS，圖1C）在這種自我再生過程中，簡單的氨基酸原料以高對映選擇性被保護在遠端，隨后的反應(yīng)通常以幾乎完全的立體控制發(fā)生在C-末端，以可預(yù)測的方式“再生”原始手性中心。多年來，SRS方法已被應(yīng)用于許多領(lǐng)域，盡管其在自由基化學(xué)中的應(yīng)用有限。值得注意的是，基于 Ley 輔助的 RAE 6（圖 2A）用于 ent-SF2768 和 complanine 的高度立體選擇性合成，這為作者在非對映選擇性芳基化背景下的探索奠定了基礎(chǔ)。與此同時，自由基交叉偶聯(lián)已經(jīng)在各種情況下得到證明，以實現(xiàn)更直觀、甚至是“樂高”式的模塊化合成方法。
本文揭示了如何利用SRS原理，在廉價的異絲氨酸衍生的氧化還原活性酯（RAEs）的聯(lián)合下，可靠且便利地構(gòu)建手性氨醇，通過鎳電催化脫羧偶聯(lián)反應(yīng)。正如本文所述，這種反應(yīng)體系適用于藥物/農(nóng)藥發(fā)現(xiàn)的早期和后期階段，因其固有的模塊化和穩(wěn)健的可擴展性。
標題：Simplified Modular Access to Enantiopure 1,2-Aminoalcohols via Ni-Electrocatalytic Decarboxylative Arylation
作者：Jiawei Sun, Hirofumi Endo, Megan A. Emmanuel, Martins S. Oderinde, Yu Kawamata*, and Phil S. Baran*
鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c14119
