正糖霉素是一類高度修飾的低聚糖天然產(chǎn)物，具有廣譜和強(qiáng)效抗菌活性。其中包括晚霉素（everninomicins）和卑霉素（avilamycins），它們通過(guò)結(jié)合細(xì)菌核糖體上的一個(gè)獨(dú)特位點(diǎn)來(lái)抑制蛋白質(zhì)翻譯。值得注意的是，在與核糖體結(jié)合結(jié)構(gòu)分析中發(fā)現(xiàn)，核糖體的50S亞基和二氯異晚霉酸（dichloroisoeverninic acid，DCIE）結(jié)構(gòu)單元之間具有相互作用網(wǎng)絡(luò)，DCIE是正糖霉素中保守的芳香族A1環(huán)，但這些相互作用與其抗菌活性的關(guān)系尚不確定。
圖片來(lái)源：ACS Chem. Biol.
有鑒于此，Vanderbilt University的Brian O. Bachmann課題組對(duì)everninomicin中可能與DCIE生物合成相關(guān)的三個(gè)基因的遺傳功能進(jìn)行了分析，結(jié)果揭示了其天然生物合成途徑，并提供了此前從未報(bào)道的生物合成中間體。
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隨后，通過(guò)體外生化實(shí)驗(yàn)證明了完整的DCIE生物合成途徑，并提供了獲得新的everninomicin類似物的途徑。DCIE生物合成途徑中除了orsellinate合酶EvdD3和黃素依賴性鹵化酶EvdD2外，該研究還鑒定了一種關(guān)鍵的?；D(zhuǎn)移酶EvdD1，負(fù)責(zé)將orsellinate從EvdD3的酰基載體蛋白結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)移到七糖正糖霉素生物合成中間體。
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進(jìn)一步研究表明，EvdD1能夠通過(guò)它們的N-?；腚装妨蝓⒎翘烊环蓟D(zhuǎn)移到everninomicin支架上，并將其用作生物催化劑合成非天然芳基類似物。
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不同芳基官能團(tuán)取代對(duì)核糖體抑制和抗菌活性的影響表明了DCIE部分在正糖霉素藥理學(xué)中的重要性，特別是揭示了核糖體結(jié)合和抗生素活性之間的解耦合。這類分子中A1環(huán)功能的控制為探索和解決DCIE環(huán)在這類強(qiáng)效和獨(dú)特的抗生素中的藥理學(xué)作用提供了潛在的途徑。
圖片來(lái)源：ACS Chem. Biol.
原文標(biāo)題：Characterization of Dichloroisoeverninic Acid Biosynthesis and Chemoenzymatic Synthesis of New Orthosomycins
原文作者：Audrey E. Yn?igez-Gutierrez, Jennifer E. Wurm, Jordan T. Froese, Nicholas E. Rosenthal, and Brian O. Bachmann*
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acschembio.3c00693
