焦亡已被證明是一種有效的抗腫瘤策略。然而，目前關(guān)于焦亡生物調(diào)節(jié)劑用于腫瘤治療的研究仍處于起步階段，尤其是單質(zhì)金屬焦亡生物調(diào)節(jié)劑至今尚未被報(bào)道。
近日，中科院長(zhǎng)春應(yīng)化所張洪杰院士/雷朋朋副研究員在Angew上發(fā)表了題為“Biodegradable Monometallic Aluminum as a Biotuner for Tumor Pyroptosis”的工作，首次將可生物降解的單金屬鋁（Al）作為細(xì)胞焦亡生物調(diào)節(jié)劑，以用于腫瘤治療。圖1. Al@P-P納米顆粒腫瘤部位作用機(jī)理圖在本研究中，作者通過(guò)具有pH敏感的聚乙二醇-b-(聚甲基丙烯酸甲酯)-co-聚(4-乙烯基吡啶)對(duì)Al納米顆粒進(jìn)行包覆，得到具有腫瘤部位響應(yīng)性釋放的Al@P納米顆粒，然而對(duì)正常組織細(xì)胞具有低毒性。Al@P消耗腫瘤細(xì)胞中的H+，同時(shí)產(chǎn)生H2和Al3+，這導(dǎo)致腫瘤部位的pH值增加，重塑腫瘤微環(huán)境（TME）。此外，由于H2對(duì)高細(xì)胞毒性氧自由基，如羥基自由基和過(guò)氧亞硝酸鹽陰離子的選擇性清除能力以及Al3+離子的積累，破壞了細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡和離子穩(wěn)態(tài)，產(chǎn)生大量的ROS，導(dǎo)致caspase-1活化、gasdermin D裂解和IL-1β/LDH釋放，從而誘導(dǎo)典型的細(xì)胞焦亡。圖2. Al@P-P體外酸響應(yīng)行為研究同時(shí)，ROS響應(yīng)性前藥阿霉素（Pro-DOX）成功的負(fù)載上Al@P表面得到Al@P-P，Pro-DOX可被過(guò)量的ROS激活，在腫瘤細(xì)胞中釋放DOX，從而進(jìn)一步提高治療效果。通過(guò)體內(nèi)體外的細(xì)胞及生物水平的研究，有效的證明了Al@P-P具有優(yōu)異的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡的能力。圖3. Al@P-P體外腫瘤細(xì)胞殺傷能力評(píng)估圖5. Al@P-P體內(nèi)治療能力評(píng)估綜上所述，pH響應(yīng)的可生物降解Al@P-P首次被證明是一種有效的腫瘤焦亡生物調(diào)節(jié)器。Al@P-P消耗腫瘤細(xì)胞中的H+，同時(shí)生成H2和Al3+，這不僅重塑了TME，還將自身氧化為Al3+，有利于生物代謝。H2和Al3+破壞腫瘤細(xì)胞原有的氧化還原平衡和離子穩(wěn)態(tài)，觸發(fā)大量ROS的產(chǎn)生，激活caspase-1/GSDMD依賴(lài)的焦亡通路，同時(shí)導(dǎo)致DOX的釋放，最終達(dá)到有效的腫瘤抑制作用。本研究拓展了可生物降解的單質(zhì)金屬鋁的生物應(yīng)用，為焦亡誘導(dǎo)的腫瘤治療提供了新的啟示。中科院長(zhǎng)春應(yīng)化所張洪杰院士和雷朋朋副研究員為該論文的共同通訊作者。博士生梁塬為本論文的第一作者。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、吉林省自然科學(xué)基金、吉林省科協(xié)青年科技人才托舉工程項(xiàng)目的大力支持。原文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202317304
