近年來，mRNA疫苗在抗擊COVID-19疫情中展現(xiàn)出了驚人效果，這引發(fā)了人們對其在其他領(lǐng)域的應用前景的關(guān)注；特別是在癌癥等非傳染性疾病的治療中，mRNA技術(shù)展現(xiàn)出了巨大的潛力。通過mRNA編碼特定的抗原，mRNA疫苗能夠激活免疫系統(tǒng)，用于癌癥的預防與治療。然而，當前mRNA疫苗的療效受到抗原呈遞細胞的攝取不足的限制，尤其是樹突細胞，因此需要較高的注射劑量才能達到理想的治療效果，而高劑量給藥存在著不可忽視的副作用。為了克服這一障礙，清華大學化學系喻國燦團隊開發(fā)了一種新型mRNA遞送載體，能夠?qū)RNA靶向遞送至未成熟樹突細胞，從而顯著提高mRNA腫瘤疫苗的療效并減少潛在的副作用。
未成熟樹突狀細胞表面具有高表達的甘露糖受體，其中甘露糖受體上的C型凝集素樣結(jié)構(gòu)域-4 (CTLD-4)可以與甘露糖之間能夠有效的糖-蛋白質(zhì)相互作用。該項研究表明甘露糖修飾的可離子化脂質(zhì)分子(Man-lipid)可以作為脂質(zhì)納米顆粒 (LNPs) 的第五種成分，制備得到具有樹突狀細胞靶向功能的新型遞送系統(tǒng) (STLNPs-Man)。這種共組裝的策略可以實現(xiàn)將甘露糖以“多價”結(jié)構(gòu)暴露在LNPs表面，提高STLNPs-Man與樹突狀細胞之間的相互作用。相比較于葡糖及半乳糖修飾，體內(nèi)和體外實驗都證明了甘露糖修飾具有更優(yōu)異的樹突狀細胞靶向能力。需要指出的是，甘露糖本身是一種天然碳水化合物，作為靶向基團對LNPs進行修飾可以保證新型mRNA遞送系統(tǒng)的安全性，有利于后續(xù)的臨床轉(zhuǎn)化及應用。 在該項研究中，以STLNPs-Man作為載體制備得到的mRNA腫瘤疫苗 (STLNPs-Man@mRNAOVA)表現(xiàn)出了優(yōu)異的抗腫瘤療效。與商售LNPs為載體的mRNA疫苗相比，STLNPs-Man@mRNAOVA的注射劑量可以顯著降低，便可達到相近的抗腫瘤效果，從而避免了mRNA疫苗高劑量注射帶來的潛在副作用。更有趣的是，STLNPs-Man通過阻斷CD206/CD45軸可以下調(diào)T細胞表面的CTLA-4，提高T細胞的抗腫瘤活性。通過與免疫檢查點阻斷療法聯(lián)合，進一步增強STLNPs-Man@mRNAOVA的抗腫瘤療效，并在動物實驗中實現(xiàn)了對部分小鼠的腫瘤根除。 不同于傳統(tǒng)的四組分LNPs遞送系統(tǒng)，新型功能化載體的引入可以有效提升mRNA的療效，進一步豐富mRNA技術(shù)的應用出口。STLNPs-Man不僅可以通過對樹突狀細胞的主動靶向提高mRNA疫苗的抗原呈遞效率，而且本身具備一定的免疫調(diào)節(jié)能力，因此STLNPs-Man有望作為新一代的遞送系統(tǒng)用于mRNA疫苗及藥物的開發(fā)。 論文信息 Development of Mannosylated Lipid Nanoparticles for mRNA Cancer Vaccine with High Antigen Presentation Efficiency and Immunomodulatory Capability Jiaqi Lei, Shaolong Qi, Xinyang Yu, Xiaomin Gao, Kai Yang, Xueyan Zhang, Meiqi Cheng, Bing Bai, Yunxuan Feng, Meixin Lu, Yangfan Wang, Hongjian Li, and Guocan Yu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202318515
