大家好，今天分享一篇發(fā)表在Nature Communications上的文章，題目為“Late-stage synthesis of heterobifunctional molecules for PROTAC applications via ruthenium-catalysed C?H amidation”。在本文中，作者提出了一種釕催化的后期 C-H 酰胺化蛋白水解靶向嵌合體 (PROTAC)合成策略。

蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs）是一類極具潛力的新型治療劑，該分子結(jié)構(gòu)允許PROTAC同時(shí)與POI和E3結(jié)合，形成三元復(fù)合物。然而，三元復(fù)合物的形成需要所有PROTAC組分的最佳組合，除了二元結(jié)合效率外，連接體的類型和長(zhǎng)度及其與POI和E3配體的連接點(diǎn)也會(huì)顯著影響最終PROTAC的效力和物理化學(xué)性質(zhì)。在傳統(tǒng)合成策略如酰胺鍵形成、還原胺化、親核芳香取代和N-烷基化的基礎(chǔ)上，固相合成、點(diǎn)擊化學(xué)、Staudinger連接和多組分反應(yīng)拓展了PROTAC合成的途徑，并提高了合成的產(chǎn)量。然而，所有這些策略都依賴于POI配體的預(yù)功能化和合適的連接臂。

圖1

近年來，后期功能化（LSF）取得了巨大進(jìn)展，成為越來越復(fù)雜的分子組裝和多樣化的有力方法。本文在在此基礎(chǔ)上提出了一種強(qiáng)大的C-H功能化方法，該方法通常適用于后期復(fù)雜的生物活性分子，從而避免了對(duì)預(yù)功能化POI配體進(jìn)行漫長(zhǎng)而乏味的從頭合成（圖1b）。為了在不依賴于安裝和移除專門的導(dǎo)向基團(tuán)的情況下實(shí)現(xiàn)高位點(diǎn)選擇性，作者利用藥物分子中常見的官能團(tuán)，通過路易斯堿性配位將C-H活化引導(dǎo)到金屬催化劑上，即作者提出了一種使用不同功能的二惡唑酮偶聯(lián)伴侶的后期釕催化的C-H酰胺化平臺(tái)，可以利用廣泛的市售羧酸前體庫，同時(shí)避免其他氮源的危險(xiǎn)和緩慢的反應(yīng)性。該策略具有廣泛的固有導(dǎo)向基團(tuán)，能夠在后期安裝廣泛的功能連接臂用于下游加工，以及從復(fù)雜的藥物分子一步合成CRBN和生物素異雙功能綴合物。

圖2

作者首先通過高通量實(shí)驗(yàn)（HTE）對(duì)銠基、鈷基和進(jìn)行初步研究，結(jié)果顯示釕基催化體系對(duì)C-H酰胺化平臺(tái)的巨大潛力。隨后，對(duì)釕催化的二惡唑酮4與化合物1-3的反應(yīng)進(jìn)行了選擇性多參數(shù)優(yōu)化（圖2b）。有趣的是，作者發(fā)現(xiàn)溶劑和酸性添加劑的組合會(huì)深刻影響不同底物上的反應(yīng)結(jié)果（圖2a，b）。雖然2-苯基吡啶1通常觀察到較高水平的單官能化，但作為溶劑的1,2-二甲氧基乙烷（DME）與30 mol%（PhO）2PO2H的組合對(duì)于實(shí)現(xiàn)最佳反應(yīng)性至關(guān)重要。相反，這些條件未能在2和3的反應(yīng)中提供任何產(chǎn)物。然而，這可以通過添加羧酸來抑制，以促進(jìn)所需的反應(yīng)途徑。新戊酸（PivOH）是2和3反應(yīng)中的最佳添加劑，而使用2，2，2-三氟乙醇（TFE）作為溶劑是最大限度地減少富電子苯胺2的雙官能化的關(guān)鍵。進(jìn)一步的優(yōu)化研究最終得出了兩組反應(yīng)條件（A和B），均采用[Ru（p-cymene）Cl2]2作為預(yù)催化劑（圖2c）。這些分別提供了弱（I型）和強(qiáng)（II型）路易斯基本官能團(tuán)的最優(yōu)結(jié)果。

圖3

隨后，作者對(duì)該方案的通用性和穩(wěn)健性進(jìn)行了廣泛地評(píng)估。本文評(píng)估了48種商業(yè)藥物（圖3），對(duì)成功的案例進(jìn)行了后期C-H酰胺化范圍的摸索，并進(jìn)一步應(yīng)用于PROTAC和其他藥物偶聯(lián)物的合成。

圖4