Se是一種人體必需的微量元素，對(duì)維持人體健康十分重要。有機(jī)硒化物在改善氧化還原特性、優(yōu)化藥物構(gòu)象、改善滲透性和生物利用度、抵抗耐藥性等方面別具優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)逐漸成為藥物研發(fā)領(lǐng)域的新興熱點(diǎn)分子類(lèi)群。但是，從大自然發(fā)現(xiàn)的含硒分子主要集中在生物大分子，天然發(fā)現(xiàn)的有機(jī)含硒小分子數(shù)量極為稀少，因此無(wú)法從中發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)化合物。
在此背景下，上?？萍即髮W(xué)許紅濤教授和浙江工業(yè)大學(xué)侯衛(wèi)教授合作，設(shè)想通過(guò)發(fā)展以Se為連接中心的新型點(diǎn)擊化學(xué)來(lái)快速地實(shí)現(xiàn)含硒小分子化合物庫(kù)的構(gòu)建，從而彌補(bǔ)大自然的不足，并助力含硒藥物先導(dǎo)化合物的高效發(fā)現(xiàn)。經(jīng)過(guò)不懈的努力，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種一價(jià)銀或一價(jià)銅催化的新型的基于硒-氮鍵交換（SeNEx）的點(diǎn)擊化學(xué)，這種反應(yīng)發(fā)生在硒啉（BSEA）與端炔之間，伴隨著Se-N鍵的斷裂和Se-C鍵的構(gòu)筑，形成含有硒炔連接中心的新化合物。重要的是，SeNEx反應(yīng)中形成的連接中心含有內(nèi)炔，可進(jìn)一步官能團(tuán)化，從而引入第三個(gè)維度的分子多樣性。
SeNEx點(diǎn)擊化學(xué)是一種非常高效的合成方法，具有條件溫和、操作簡(jiǎn)單、收率高、高度可預(yù)測(cè)性、官能團(tuán)相容性優(yōu)異和反應(yīng)快速（二級(jí)速率常數(shù)k2 ≥ 14.43 M-1s-1）等特點(diǎn)。得益于SeNEx的優(yōu)異點(diǎn)擊化學(xué)特性，它在含硒小分子的高通量合成和生物大分子的精準(zhǔn)硒化修飾方面均有良好的表現(xiàn)： 1、通過(guò)10 × 30微孔板原位平行合成（300 Se天然產(chǎn)物衍生物）進(jìn)行了納摩爾規(guī)模的高通量復(fù)雜天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)了具有抗增殖活性提高毒性降低的先導(dǎo)化合物。 2、此外，這種SeNEx點(diǎn)擊化學(xué)也可以應(yīng)用于含硒大環(huán)（SeMC）的合成（21-30元環(huán)） 3、在序列點(diǎn)擊化學(xué)（與RuAAC和SuFEx串聯(lián)）中也表現(xiàn)顯著。 4、溫和的反應(yīng)條件和生物相容性使得該化學(xué)可應(yīng)用于多肽（如奧曲肽）的后期修飾和連接。 5、應(yīng)用于含Se DNA編碼化合物庫(kù)（SeDEL）合成。 6、應(yīng)用于蛋白質(zhì)的多重功能化修飾。 總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn)了一種基于硒-氮交換反應(yīng)的新型點(diǎn)擊化學(xué)。未來(lái)，SeNEx點(diǎn)擊化學(xué)有望在合成化學(xué)、材料科學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、醫(yī)學(xué)化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)等多學(xué)科領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛的應(yīng)用。 論文信息 Bioinspired Selenium-Nitrogen Exchange (SeNEx) Click Chemistry Suitable for Nanomole-Scale Medicinal Chemistry and Bioconjugation Dr. Wei Hou, Yiyuan Zhang, Fuchao Huang, Wanting Chen, Dr. Yuang Gu, Yan Wang, Jiacheng Pang, Hewei Dong, Kangyin Pan, Dr. Shuning Zhang, Dr. Peixiang Ma, Dr. Hongtao Xu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202318534
